GFHDT: 炎症誘導的H4K20me1表觀遺傳侵蝕驅動衰老幹細胞鐵死亡
炎症誘導的H4K20me1表觀遺傳侵蝕驅動衰老幹細胞鐵死亡
9 Jan 2026 at 11:50pm
炎症誘導的H4K20me1表觀遺傳侵蝕驅動衰老幹細胞鐵死亡
衰老的特點是機體幹細胞功能和數量的下降。 在這項研究中，我們發現了一種由系統性炎症驅動肌肉幹細胞（MuSC）衰老的機制，這種機制通過表觀遺傳侵蝕實現。 研究表明，與年齡相關的炎症減少了MuSC中H4K20的單甲基化，破壞其靜止狀態並誘導鐵死亡——一種依賴鐵的細胞死亡形式。 我們的研究結果表明，炎症信號下調了負責沉積H4K20me1的酶Kmt5a，從而導致抗鐵死亡基因的表觀遺傳沉默。 這使得衰老的MuSC出現異常的鐵代謝、增加的活性氧水準和脂質過氧化。 值得注意的是，從12個月開始長期抑制系統性炎症能有效防止鐵死亡，保留MuSC數量並增強肌肉再生和功能恢復能力。 這些發現揭示了將慢性炎症與MuSC衰老和鐵死亡聯繫起來的表觀遺傳開關，為對抗與年齡相關的肌肉退化提供了潛在的治療策略。
系統性炎症重塑了衰老MuSC的表觀遺傳特性
肌肉再生受MuSC調控，既依賴於細胞內在機制，也依賴於細胞外在機制。 在本研究中，我們旨在確定與年齡相關的循環系統變化如何被MuSC及其幹細胞生態位的細胞成分整合。 我們首先檢查了年輕和老年小鼠血液及血漿中細胞和分子成分的變化。 使用蛋白質組分析陣列篩選了超過100種細胞因數，並通過定量多重免疫測定驗證候選因數，以確保無偏見的方法。 老年小鼠的血漿顯示出促炎細胞因數（TNF、白細胞介素IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6、CCL2、CCL7、CCL11和CCL12）以及髓系細胞水準升高，而淋巴細胞減少。 轉錄組分析顯示老年肌肉呈現促炎環境。 結合血液蛋白質組學和肌肉轉錄組學的計算預測確定了CCR2信號通路顯著啟動，將系統性炎症與骨骼肌衰老聯繫起來。
Kmt5a維持靜止狀態和啟動后的存活
為了評估Kmt5a在靜止MuSC中的作用，我們生成了誘導型MuSC特異性Kmt5a敲除小鼠（Pax7CreERT2/+; Kmt5afl/fl [Kmt5aKO]）。 在刪除Kmt5a后，儘管幾乎所有Kmt5aKO MuSC都缺乏Kmt5a（效率>95%），但體內MuSC數量並未立即發生變化。 接下來，我們培養了野生型（Pax7+/+; Kmt5afl/fl）和Kmt5體愛飛機杯陰蒂高潮液陰莖增大藥陰莖增大膏陰莖增大器速效雙效藥速效持久藥速效勃起藥迷情型藥費洛蒙香水聽話型乖乖水男性用藥男性外抹藥淫汁水昏睡藥持久延時液女性春藥女性外塗失憶型藥增慾按摩油增慾催情藥口交潤滑液印度神油液催情藥保養增強藥乳頭刺激液aKO小鼠的MuSC，以評估其成肌潛能、細胞增殖和存活能力。 新鮮分離的MuSC（Pax7+）用成肌標誌物染色，以評估隨時間推移的成肌分化進程。 我們使用Ki67和5-乙炔基-2′-去氧尿苷（EdU）分別評估細胞週期重入（即啟動）和活躍的細胞增殖情況。 當脫離其生態位時，經培養的Kmt5a缺失細胞表現出增強的啟動能力（Pax7+Ki67+），這與接種后24小時內H4K20me1丟失直接相關。 進一步分析表明，Kmt5aKO MuSC表現出終末分化的缺陷，伴隨形態異常特徵（例如，出泡、核固縮和多核現象）以及基因組不穩定的分子特徵。
Kmt5a保護MuSC免受鐵死亡
為了揭示Kmt5a缺失導致MuSC損失的機制，我們進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq），揭示了MuSC亞群中動態的轉錄變化，特別是在靜止和分化相關基因中。 使用精確運行測序（PRO-seq）識別受H4K20me1介導的轉錄暫停調控的基因，我們發現在Kmt5aKO MuSC中鐵死亡通路顯著富集。 鐵死亡是一種受調控的鐵依賴性細胞死亡形式，涉及活性氧、脂質過氧化和炎症信號。 Kmt5a缺失的MuSC轉錄組分析顯示了一種促鐵死亡特徵，表現為抗鐵死亡基因（如Gpx4和Ftl1）的抑制以及鐵死亡標誌物（如Ptgs2、Hmox1和Tfrc）的誘導。 此外，Gpx4和Ftl1表現出高啟動子近端暫停指數，表明其直接受Kmt5a調控。 基於這些結果，我們假設Kmt5a缺陷的MuSC會表現出鐵代謝受損、胞內鐵積累異常以及脂質過氧化水準升高，最終導致鐵死亡。
H4K20me1侵蝕將衰老與MuSC鐵死亡聯繫起來
雖然尚未從分子層面明確聯繫，但促炎特徵增加、MuSC靜止喪失和過早死亡是骨骼肌衰老的標誌。 儘管鐵死亡作為一種程式性細胞死亡形式尚未完全理解，特別是其在幹細胞穩態中的作用，但最近的證據表明鐵死亡參與了多種與年齡相關疾病的發病機制。 在本研究中，我們旨在確認Kmt5aKO MuSC中的關鍵發現是否與衰老生理相關。 具體而言，我們評估了Kmt5a和H4K20me1對MuSC數量和功能隨年齡下降的貢獻。 由於老化MuSC相比年輕小鼠的MuSC表現出較低的H4K20me1和Kmt5a水準，我們使用流式細胞術在單細胞水準上評估了H4K20me1丟失時老化的MuSC激活狀態。 流式細胞術分析顯示，幾乎所有來自年輕小鼠的靜止MuSC都表現出高水準的H4K20me1（Ki67−H4K20me1high），而這一群體在老年小鼠中顯著減少，表明H4K20me1侵蝕與資訊論衰老模型一致。 此外，超過95%進入細胞週期的MuSC（Ki67+）表現出H4K20me1水準降低，表明H4K20甲基化減少是靜止退出的必要條件，也是早期MuSC啟動的標誌。
慢性炎症在年輕小鼠中類比Kmt5a敲除效果
我們觀察到急性炎症通過Kmt5a/H4K20me1對MuSC進行短暫的表觀遺傳重程式設計，這似乎有助於應對二次損傷的生理準備，因為其與激活特徵相關。 我們假設慢性低度炎症驅動H4K20me1的異常表觀遺傳侵蝕，導致MuSC因鐵死亡而死亡。 這是基於我們先前的研究，即生活在富含促炎因數生態位中的老化MuSC表現出低水準的H4K20me1，這與鐵死亡細胞死亡相關。
抗炎干預阻止了MuSC衰老
儘管未在以前的研究中明確分子關聯，但促炎特徵增加、MuSC靜止喪失和過早死亡是骨骼肌衰老的標誌。 儘管鐵死亡作為一種程式性細胞死亡形式尚未完全理解，特別是其在幹細胞穩態中的作用，但最近的證據表明鐵死亡參與了多種與年齡相關疾病的發病機制。 在本研究中，我們旨在確認Kmt5aKO MuSC中的關鍵發現是否與衰老生理相關。 具體而言，我們評估了Kmt5a和H4K20me1台灣雄獅藥局官網雄獅藥局線上訂購雄獅藥局暢銷商品關於雄獅藥局雄獅藥局獨家資訊雄獅藥局優惠券雄獅藥局配送方式雄獅藥局全部商品台灣雄獅藥局必買產品台灣雄獅藥局5折訂購
對MuSC數量和功能隨年齡下降的貢獻。 因為老化MuSC相比年輕小鼠的MuSC表現出較低的H4K20me1和Kmt5a水準，我們使用流式細胞術在單細胞水準上評估了H4K20me1丟失時老化的MuSC激活狀態。 流式細胞術分析顯示，幾乎所有來自年輕小鼠的靜止MuSC都表現出高水準的H4K20me1（Ki67−H4K20me1high），而這一群體在老年小鼠中顯著減少，表明H4K20me1侵蝕與資訊論衰老模型一致。 此外，超過95%進入細胞週期的MuSC（Ki67+）表現出H4K20me1水準降低，表明H4K20甲基化減少是靜止退出的必要條件，也是早期MuSC啟動的標誌。
衰老的特點是機體幹細胞功能和數量的下降。 在這項研究中，我們發現了一種由系統性炎症驅動肌肉幹細胞（MuSC）衰老的機制，這種機制通過表觀遺傳侵蝕實現。 研究表明，與年齡相關的炎症減少了MuSC中H4K20的單甲基化，破壞其靜止狀態並誘導鐵死亡——一種依賴鐵的細胞死亡形式。 我們的研究結果表明，炎症信號下調了負責沉積H4K20me1的酶Kmt5a，從而導致抗鐵死亡基因的表觀遺傳沉默。 這使得衰老的MuSC出現異常的鐵代謝、增加的活性氧水準和脂質過氧化。 值得注意的是，從12個月開始長期抑制系統性炎症能有效防止鐵死亡，保留MuSC數量並增強肌肉再生和功能恢復能力。 這些發現揭示了將慢性炎症與MuSC衰老和鐵死亡聯繫起來的表觀遺傳開關，為對抗與年齡相關的肌肉退化提供了潛在的治療策略。
系統性炎症重塑了衰老MuSC的表觀遺傳特性
肌肉再生受MuSC調控，既依賴於細胞內在機制，也依賴於細胞外在機制。 在本研究中，我們旨在確定與年齡相關的循環系統變化如何被MuSC及其幹細胞生態位的細胞成分整合。 我們首先檢查了年輕和老年小鼠血液及血漿中細胞和分子成分的變化。 使用蛋白質組分析陣列篩選了超過100種細胞因數，並通過定量多重免疫測定驗證候選因數，以確保無偏見的方法。 老年小鼠的血漿顯示出促炎細胞因數（TNF、白細胞介素IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6、CCL2、CCL7、CCL11和CCL12）以及髓系細胞水準升高，而淋巴細胞減少。 轉錄組分析顯示老年肌肉呈現促炎環境。 結合血液蛋白質組學和肌肉轉錄組學的計算預測確定了CCR2信號通路顯著啟動，將系統性炎症與骨骼肌衰老聯繫起來。
Kmt5a維持靜止狀態和啟動后的存活
為了評估Kmt5a在靜止MuSC中的作用，我們生成了誘導型MuSC特異性Kmt5a敲除小鼠（Pax7CreERT2/+; Kmt5afl/fl [Kmt5aKO]）。 在刪除Kmt5a后，儘管幾乎所有Kmt5aKO MuSC都缺乏Kmt5a（效率>95%），但體內MuSC數量並未立即發生變化。 接下來，我們培養了野生型（Pax7+/+; Kmt5afl/fl）和Kmt5體愛飛機杯陰蒂高潮液陰莖增大藥陰莖增大膏陰莖增大器速效雙效藥速效持久藥速效勃起藥迷情型藥費洛蒙香水聽話型乖乖水男性用藥男性外抹藥淫汁水昏睡藥持久延時液女性春藥女性外塗失憶型藥增慾按摩油增慾催情藥口交潤滑液印度神油液催情藥保養增強藥乳頭刺激液aKO小鼠的MuSC，以評估其成肌潛能、細胞增殖和存活能力。 新鮮分離的MuSC（Pax7+）用成肌標誌物染色，以評估隨時間推移的成肌分化進程。 我們使用Ki67和5-乙炔基-2′-去氧尿苷（EdU）分別評估細胞週期重入（即啟動）和活躍的細胞增殖情況。 當脫離其生態位時，經培養的Kmt5a缺失細胞表現出增強的啟動能力（Pax7+Ki67+），這與接種后24小時內H4K20me1丟失直接相關。 進一步分析表明，Kmt5aKO MuSC表現出終末分化的缺陷，伴隨形態異常特徵（例如，出泡、核固縮和多核現象）以及基因組不穩定的分子特徵。
Kmt5a保護MuSC免受鐵死亡
為了揭示Kmt5a缺失導致MuSC損失的機制，我們進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq），揭示了MuSC亞群中動態的轉錄變化，特別是在靜止和分化相關基因中。 使用精確運行測序（PRO-seq）識別受H4K20me1介導的轉錄暫停調控的基因，我們發現在Kmt5aKO MuSC中鐵死亡通路顯著富集。 鐵死亡是一種受調控的鐵依賴性細胞死亡形式，涉及活性氧、脂質過氧化和炎症信號。 Kmt5a缺失的MuSC轉錄組分析顯示了一種促鐵死亡特徵，表現為抗鐵死亡基因（如Gpx4和Ftl1）的抑制以及鐵死亡標誌物（如Ptgs2、Hmox1和Tfrc）的誘導。 此外，Gpx4和Ftl1表現出高啟動子近端暫停指數，表明其直接受Kmt5a調控。 基於這些結果，我們假設Kmt5a缺陷的MuSC會表現出鐵代謝受損、胞內鐵積累異常以及脂質過氧化水準升高，最終導致鐵死亡。
H4K20me1侵蝕將衰老與MuSC鐵死亡聯繫起來
雖然尚未從分子層面明確聯繫，但促炎特徵增加、MuSC靜止喪失和過早死亡是骨骼肌衰老的標誌。 儘管鐵死亡作為一種程式性細胞死亡形式尚未完全理解，特別是其在幹細胞穩態中的作用，但最近的證據表明鐵死亡參與了多種與年齡相關疾病的發病機制。 在本研究中，我們旨在確認Kmt5aKO MuSC中的關鍵發現是否與衰老生理相關。 具體而言，我們評估了Kmt5a和H4K20me1對MuSC數量和功能隨年齡下降的貢獻。 由於老化MuSC相比年輕小鼠的MuSC表現出較低的H4K20me1和Kmt5a水準，我們使用流式細胞術在單細胞水準上評估了H4K20me1丟失時老化的MuSC激活狀態。 流式細胞術分析顯示，幾乎所有來自年輕小鼠的靜止MuSC都表現出高水準的H4K20me1（Ki67−H4K20me1high），而這一群體在老年小鼠中顯著減少，表明H4K20me1侵蝕與資訊論衰老模型一致。 此外，超過95%進入細胞週期的MuSC（Ki67+）表現出H4K20me1水準降低，表明H4K20甲基化減少是靜止退出的必要條件，也是早期MuSC啟動的標誌。
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抗炎干預阻止了MuSC衰老
儘管未在以前的研究中明確分子關聯，但促炎特徵增加、MuSC靜止喪失和過早死亡是骨骼肌衰老的標誌。 儘管鐵死亡作為一種程式性細胞死亡形式尚未完全理解，特別是其在幹細胞穩態中的作用，但最近的證據表明鐵死亡參與了多種與年齡相關疾病的發病機制。 在本研究中，我們旨在確認Kmt5aKO MuSC中的關鍵發現是否與衰老生理相關。 具體而言，我們評估了Kmt5a和H4K20me1台灣雄獅藥局官網雄獅藥局線上訂購雄獅藥局暢銷商品關於雄獅藥局雄獅藥局獨家資訊雄獅藥局優惠券雄獅藥局配送方式雄獅藥局全部商品台灣雄獅藥局必買產品台灣雄獅藥局5折訂購
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