GFHDT: 3D模型揭示幹細胞在嗅覺中的隱藏作用

使用一種新開發的三維模型來研究鼻腔內神經組織的再生，塔夫茨大學醫學院和生物醫學科學研究生院（GSBS）的研究人員及其同事發現，一種曾被認為處於休眠狀態的幹細胞可能在維持嗅覺方面發揮著比原先認為更重要的作用。

與中樞神經系統中的細胞不同，鼻腔內的感覺神經元具有在整個生命過程中不

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斷再生的能力，儘管它們幾乎持續暴露在外界環境中。 病毒感染（如COVID-19）、毒素暴露或衰老本身都可能導致這些細胞的功能減弱或複製能力下降，從而導致部分或完全喪失嗅覺。 研究團隊開發了一種新的、易於創建的三維嗅覺組織小鼠模型或類器官，以幫助科學家更好地研究鼻腔內神經元是如何不斷生成的，以及為什麼這一過程會在疾病和衰老中衰退。

他們的研究最近發表在《細胞報告方法》上，使用這種小鼠模型展示了鼻腔內的兩種幹細胞——水準基底細胞（HBCs）和球形基底細胞（GBCs）——如何相互交流和支援，以生成新的嗅覺神經組織。

“我們的研究表明，這兩種幹細胞可能是相互依賴的。 我們原以為主要處於休眠狀態的HBCs實際上可能在支援新神經元的生成和受損組織的修復中起著關鍵作用。 “該研究的資深作者、發育、分子和化學生物學系的研究助理教授Brian Lin說。

利用這個模型，研究小組識別出一種特定的HBC亞群，這些細胞通過產生KRT5蛋白來積極支援新嗅覺神經元的生成。 研究人員觀察到，這些特定的HBCs在類器官的形成中發揮了關鍵作用，並且當這些細胞從類器官培養物中選擇性地去除時，新神經元的生成顯著受損。 這些結果表明，這些曾被認為處於休眠狀態的幹細胞在再生過程中是必不可少的參與者。

“我們還研究了不同年齡小鼠的細胞，並在模型中進行培養，”Lin說。 “我們發現，隨著年齡的增長，較老的小鼠細胞生成新神經元的能力有所下降。 我們認為這可能是由於隨著年齡增長，GBC數量減少所致，但我們需要做更多的工作來驗證這一假設，並找到恢復它們的方法。 ”

一個易於使用的模型

該研究的主要作者Juliana Gutschow Gameiro是來自巴西帕拉納州隆德里納州立大學的一名前博士生，在訪問GSBS期間來到塔夫茨大學。 Lin說她致力於開發一種易於在資金和設備有限的實驗室中創建的模型。

“因為嗅覺喪失與COVID-19、帕金森病和其他疾病有關，近年來許多不同領域的研究人員開始研究嗅覺上皮細胞，”Lin說。 “我們希望開發一種易於使用的模型，以便非幹細胞生物學家和那些在資源有限的實驗室工作的研究人員能夠更好地理解嗅覺神經元如何再生，以及是什麼原因導致這一過程減弱或完全失敗。”

下一步：人類類器官

最終目標是使用這種小鼠嗅覺感覺神經元組織模型作為開發人類類器官的途徑，用於篩選治療嗅覺顯著減退或喪失患者的藥物。

類器官使臨床前試驗研究更快

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、更便宜，且可能比使用整個動物或現有的人類細胞培養物更有效。 已經為肺、腎臟和其他器官開發了類器官，但尚未為人類嗅覺組織開發。

“從人類身上獲取純嗅覺組織是具有挑戰性的，”Lin說。 個體被麻醉后，類似於COVID測試棒的刷子會被深入推入鼻腔。 與他們的小鼠模型不同，通過這種方法收集的人類呼吸道幹細胞和嗅覺幹細胞很難分離。

研究團隊的下一個挑戰是開發一種簡單且廉價的技術，將人類嗅覺幹細胞分離出來，並在實驗室中誘導其生長。