GFHDT: 揭示暗基因组：靶向应激激活的碱基编辑器以阻止癌症进展
揭示暗基因组：靶向应激激活的碱基编辑器以阻止癌症进展
16 Jan 2026 at 06:24pm
揭示暗基因組：靶向應激啟動的鹼基編輯器以阻止癌症進展
作者：Alana Hippensteele，首席編輯
關鍵要點
Catriona Jamieson博士（醫學博士、哲學博士）討論了應激啟動的鹼基編輯器如ADAR1p150和APOBEC酶在癌症進展中的作用，並強調了阻止這些過程、改善治療效果的創新方法。
癌症治療的最大擔憂是疾病復發。 Catriona Jamieson博士是加州大學聖地牙哥分校（UCSD）Moores癌症中心再生醫學科主任，同時也是UCSD加州再生醫學研究所Alpha幹細胞診所的負責人。 她在2025年聖克拉拉精準醫學世界大會（PMWC）的一次演講中解釋說，儘管在腫瘤學方面取得了顯著進展，但基因編輯和基因組內的內在過程可能會驅動癌症發展，這構成了新興創新的陰暗面。
“我們知道可以通過編輯T細胞使其持久存在，從而治癒患有難治性癌症（如急性淋巴細胞白血病）的患者。 我們還知道檢測和靶向癌症幹細胞及純化的造血幹細胞可以提高移植的效果，“Jamieson博士在PMWC會議期間說道。 “我們知道鹼基編輯可以提供更好的T細胞，但鹼基編輯也有其負面的一面——我們的內源性鹼基編輯器。 這是暗基因組，這些鹼基編輯器是天然的先天免疫反應修飾因數，在應激條件下被啟動。 ”
這種創新的雙重性質構成了癌症生物學中持續討論的核心，即操縱細胞過程的努力往往與疾病的基礎機制相交。 例如，這些過程可能是靈長類動物特有的，這引發了關於在這些背景下使用臨床前小鼠模型數據價值的問題。
“那麼，我們與小鼠有何不同？ 我們有靈長類特有的編輯酶，這
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些酶在應激和病毒感染時被啟動，也會啟動基因組中的重複元件，這些元件占我們基因組的55%。 這些鹼基編輯器，如APOBEC鹼基編輯器，是靈長類特有的。 它們在應激或逆轉錄轉座時被啟動，“Jamieson博士說。 “APOBEC酶是所有癌症中的第二大特徵。”
APOBEC酶可以在應激或炎症生長因數的作用下間歇性地引入胞嘧啶（C）到胸腺嘧啶（T）的突變。 當APOBEC3酶被啟動時，會導致C到T的突變，這不僅在體內引發腫瘤發生，還會啟動另一種編輯酶ADAR1。 ADARp150異構體是最惡性的，在應激誘導的微環境中，特別是在腫瘤微環境中被發現，據Jamieson博士介紹。
“我和Irving Weissman博士共同撰寫了一篇關於幹細胞衰老和癌症前期進化的評論，探討是否應該在癌症尚未開始時就對其進行研究，”Jamieson博士說。 “我們可以按順序進行這項研究，感謝Weissman博士發現了人類造血幹細胞及其所有祖細胞的細胞表面標誌物，我們可以在前惡性血液疾病如骨髓增生性腫瘤中進行研究。 然而，我們發現，在應激和炎症的回應下，人們會獲得突變，但由於APOBEC酶的啟動，突變克隆會擴大，並停留在祖細胞階段。 ”
Jamieson博士解釋說，這些細胞群學會了自我更新，部分原因是ADAR1的啟動。 這一發現促使她進一步研究應激對癌症突變的影響。
“我們都會有應激，無論是因為要在觀眾面前發言，還是因為其他事情，”Jamieson博士說。 “想想宇航員，例如。 NASA雙胞胎研究表明，Scott Kelly在太空近一年後返回時，炎症生長因數和免疫功能異常被啟動。 因此，我們決定研究商業宇航員的太空相關幹細胞老化特徵。 ”
通過對Axiom任務2（Ax-2）和Axiom任務3（Ax-3）機組人員的幹細胞進行全基因組、全轉錄組和單細胞RNA測序分析，Jamieson博士及其UCSD團隊評估了應激下APOBEC酶的激活情況。
“我們發現的結果相當驚人，”Jamieson博士說。 “APOBEC的啟動和C到T突變的誘導具有時間和空間依賴性，克隆造血突變是動態的。 這些克隆來來去去。 如果你在太空中待了10天，情況還不算太糟，因為大多數克隆無法存活。 但如果你在太空中待了21天，情況會更糟。 所有宇航員都出現了突變，而這種情況之所以重要是因為你有了一個擴大的、突變的祖細胞克隆，現在它對炎症生長因數信號高度敏感，並能啟動ADARp150，這是一種惡性再生基因。 它使這些癌前細胞完全癌變，因為這些細胞現在可以克隆自己，並逃避免疫系統。 ”
為了從治療角度解決這一問題，Jamieson博士解釋說，ADAR1p150是靶點。 通過靶向ADAR1p150，癌細胞可以劫持幹細胞的自我更新特性。 根據Jamieson博士的說法，ADAR1p150在20種不同的癌症中被啟動，並在病毒和炎症生長因數的作用下編輯雙鏈RNA。
“這是我們需要檢測和靶向的人類特異性癌症生物學，”Jamieson博士說。 “我們即將提交新的藥物申請，用於rebecsinib（17S-FD-895; Aspera Biomedicines），這是一種首創新型的小分子ADAR1抑製劑。 ”
Jamieson博士解釋說，她的團隊通過開發一種癌症和衰老幹細胞納米生物反應器人工再生智慧增強系統來檢測ADAR的啟動。 該系統使她的團隊能夠區分正常幹細胞和癌症幹細胞。
“我們有一個ADAR報告器，它通過GFP讀數顯示，我們可以將其與正常幹細胞功能進行比較。 另一件事是我們可以看到ADAR是一個轉移開關。 當我們啟動ADAR1p150時，這意味著癌症正在轉移，“Jamieson博士說。 “當腦轉移性疾病從大腦轉移到脊髓時，我們會看到GFP信號。 我們幾年前研究過的一個基因β-catenin以及CD47的兩種異構體在ADAR1p150啟動時也被啟動。 我們在肺癌和乳腺癌患者中看到了這一點，這些癌症在我們的納米生物反應器中不斷繁殖。 例如，膠質母細胞瘤可以在那裡存活60天。 ”
為了防止剪接介導的ADAR啟動，Jamieson博士及其團隊開發了剪接調節劑rebecsinib。
“rebecsinib真的能阻止這些
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癌細胞，防止它們克隆自己，”Jamieson博士說。 “我們想提供最應激的環境，不僅是對人，也是對癌症。 我們發現在國際空間站（ISS）上，藉助ISS國家實驗室和NASA的資金，我們可以更快地研究癌症再生能力的逆轉。 因此，我們進行了這項研究。 飛行員Walter Villadei在國際空間站上測試了我們的乳腺癌類器官。 ”
Jamieson博士及其團隊在Ax-2和Ax-3任務中發現，rebecsinib可以作為癌症殺傷開關，逆轉ADAR啟動癌症再生的能力。
這在太空中發生得更快。 我們看到這種藥物rebecsinib能夠阻止癌幹細胞，防止它們克隆自己，“Jamieson博士說。 “我們認為在人類癌症中有更多機會這樣做。 我們希望在不同的背景下識別癌症的致命弱點。 我們認為ADAR1p150是一個重要的靶點，如果我們只需您提供10毫升血液和一點腫瘤組織，很快就可以做到這一點。 ”
作者：Alana Hippensteele，首席編輯
關鍵要點
- 基因編輯創新可能會無意中啟動內源性免疫反應修飾因數，導致腫瘤發生。
- 應激啟動的APOBEC酶會引發突變，促進癌症進展，尤其是在太空環境中。
- ADAR1p150是癌症生物學中的關鍵靶點，在應激和病毒感染下被啟動。
- Rebecsinib是一種小分子抑製劑，靶向ADAR1p150，防止癌症幹細胞自我更新和轉移。
- 太空研究加速了對癌症再生能力和治療干預的理解。
Catriona Jamieson博士（醫學博士、哲學博士）討論了應激啟動的鹼基編輯器如ADAR1p150和APOBEC酶在癌症進展中的作用，並強調了阻止這些過程、改善治療效果的創新方法。
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“我們知道可以通過編輯T細胞使其持久存在，從而治癒患有難治性癌症（如急性淋巴細胞白血病）的患者。 我們還知道檢測和靶向癌症幹細胞及純化的造血幹細胞可以提高移植的效果，“Jamieson博士在PMWC會議期間說道。 “我們知道鹼基編輯可以提供更好的T細胞，但鹼基編輯也有其負面的一面——我們的內源性鹼基編輯器。 這是暗基因組，這些鹼基編輯器是天然的先天免疫反應修飾因數，在應激條件下被啟動。 ”
這種創新的雙重性質構成了癌症生物學中持續討論的核心，即操縱細胞過程的努力往往與疾病的基礎機制相交。 例如，這些過程可能是靈長類動物特有的，這引發了關於在這些背景下使用臨床前小鼠模型數據價值的問題。
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“我和Irving Weissman博士共同撰寫了一篇關於幹細胞衰老和癌症前期進化的評論，探討是否應該在癌症尚未開始時就對其進行研究，”Jamieson博士說。 “我們可以按順序進行這項研究，感謝Weissman博士發現了人類造血幹細胞及其所有祖細胞的細胞表面標誌物，我們可以在前惡性血液疾病如骨髓增生性腫瘤中進行研究。 然而，我們發現，在應激和炎症的回應下，人們會獲得突變，但由於APOBEC酶的啟動，突變克隆會擴大，並停留在祖細胞階段。 ”
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為了從治療角度解決這一問題，Jamieson博士解釋說，ADAR1p150是靶點。 通過靶向ADAR1p150，癌細胞可以劫持幹細胞的自我更新特性。 根據Jamieson博士的說法，ADAR1p150在20種不同的癌症中被啟動，並在病毒和炎症生長因數的作用下編輯雙鏈RNA。
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這在太空中發生得更快。 我們看到這種藥物rebecsinib能夠阻止癌幹細胞，防止它們克隆自己，“Jamieson博士說。 “我們認為在人類癌症中有更多機會這樣做。 我們希望在不同的背景下識別癌症的致命弱點。 我們認為ADAR1p150是一個重要的靶點，如果我們只需您提供10毫升血液和一點腫瘤組織，很快就可以做到這一點。 ”
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