GFHDT: 紅細胞前體逆轉谷氨醯胺代謝以清除毒素，避免疾病
紅細胞前體逆轉谷氨醯胺代謝以清除毒素，避免疾病
25 Jan 2026 at 01:57am
氨基酸谷氨醯胺在紅細胞生成（erythropoiesis）中扮演了一個意想不到的角色，即紅細胞前體細胞分化為成熟紅血細胞的過程。 通常情況下，幹細胞會分解谷氨醯胺以滿足各種代謝需求。 然而，在分化的後期，谷氨醯胺開始被合成。
這一逆轉現象是由聖猶大兒童研究醫院的科學家們發現的，他們指出紅細胞需要谷氨醯胺來吸收和解毒血紅素生產過程中的副產物——銨。 科學家們認為，如果谷氨醯胺代謝的逆轉沒有發生，結果可能是血液疾病，如β-地中海貧血。
詳細的研究成果發表在《科學》雜誌上，題為「谷氨醯胺代謝開關支援紅細胞生成」。。 文章的作者寫道：「我們發現了一種從谷氨醯胺分解到合成的轉換，這對於紅細胞生成至關重要。 我們認為，為了吸收和解毒血紅素生物合成和其他代謝過程中的銨，谷氨醯胺合成作為一種專門的代謝適應機制被選擇性啟動。 ”
在β-地中海貧血中，氧化應激導致谷氨醯胺合成酶活性受損，谷氨酸和銨積累，而增強谷氨醯胺合成酶活性可以緩解這些代謝和病理缺陷。 我們的研究發現了一種專門的、進化上保守的代謝適應機制，可能用於緩解常見的紅細胞疾病。
作者還建議，谷氨醯胺的豐度可以用作評估治療效果的工具。 “成熟的紅血細胞沒有細胞器，如線粒體，”聖猶大病理學系和白血病研究卓越中心的共同通訊作者徐健博士說，“這引發了一個重要的問題，即成熟的紅血細胞如何處理代謝需求，以佔成熟成人總細胞數的84%。 ”
徐健與腫瘤學系的共同通訊作者倪敏博士一起，著手了解調節正常紅細胞成熟過程的代謝機制，以及這些機制在各種疾病中是如何改變的。 研究團隊系統地分析了每個紅血細胞成熟階段的代謝變化。
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“我們在後期分化過程中發現谷氨醯胺代謝完全逆轉，”徐健說，“細胞停止分解谷氨醯胺，開始合成它。 谷氨醯胺在早期血細胞成熟過程中作為能量來源被分解。 然而，研究人員發現，在發育的後期階段，谷氨醯胺合成酶的作用發生了轉變。 血紅素是紅血細胞中攜帶氧氣的蛋白質的主要成分，紅血細胞的成熟依賴於血紅素的生產，但如果不能及時清除，銨會積累，導致氧化應激。
研究人員發現，紅血細胞開始產生谷氨醯胺合成酶，通過將谷氨酸與銨結合生成谷氨醯胺，從而促進銨的清除。 “我們有遺傳和生化分子研究表明，這種代謝過程完全逆轉是為了解毒支持血紅素生物合成過程中產生的铵，”徐健說。
這項工作對治療紅細胞疾病，如β-地中海貧血，具有重要意義，因為用於治療這些疾病的藥物與改善紅細胞成熟有關。 然而，由於谷氨醯胺合成酶遍佈全身，其去除是致命的。 “在我們的基因研究中，很少看到谷氨醯胺合成酶基因突變的患者，”倪敏解釋說，“這個基因對於胚胎發育也至關重要，所以整個身體都會受到影響。 ”
通過條件性失活該酶，研究人員確定了谷氨醯胺代謝紊亂與紅細胞疾病之間的直接聯繫。 “我們展示了這一過程在各種紅細胞疾病中受損，如β-地中海貧血，”徐健說，“這會導致一種類似於谷氨醯胺合成酶缺乏的代謝表型，表現為谷氨酸和氨水準升高，谷氨醯胺水準降低。 ”
研究人員確定谷氨醯胺合成酶氧化是β-地中海貧血中這種缺乏的原因。 通過增加該蛋白的表達，研究人員恢復了酶活性，從而治療了該疾病。
目前，β-地中海貧血引起的貧血可以通過藥物lu
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spatrect來治療; 然而，這種藥物的作用機制尚未完全理解。 徐健和倪敏與聖猶大血液學系主任米切爾韋斯博士及其他合作者合作，發現在涉及luspatrect的研究中，谷氨醯胺到谷氨酸的比例增加，表明該藥物可能通過恢復谷氨醯胺水準起作用。 “這將是首次報告該藥物的治療效果與改善谷氨醯胺代謝有關，”徐健說。
L-谷氨醯胺也被用於緩解鐮狀細胞病的癥狀，但該藥物的作用機制同樣存在爭議。 研究結果表明，L-谷氨醯胺補充劑的有效性可能是通過修復谷氨醯胺合成酶的紊亂實現的。 “通過補充谷氨醯胺，你為紅血細胞提供了額外的谷氨醯胺以滿足各種需求，”徐健解釋說，“這或許可以解釋為什麼L-谷氨醯胺對鐮狀細胞病患者有益; 這是我們正在積極研究的問題。 ”
除了直接對治療紅細胞疾病的影響外，研究結果還表明，如谷氨醯胺到谷氨酸比例等代謝特徵可以用作許多其他疾病的生物標誌物。
這一逆轉現象是由聖猶大兒童研究醫院的科學家們發現的，他們指出紅細胞需要谷氨醯胺來吸收和解毒血紅素生產過程中的副產物——銨。 科學家們認為，如果谷氨醯胺代謝的逆轉沒有發生，結果可能是血液疾病，如β-地中海貧血。
詳細的研究成果發表在《科學》雜誌上，題為「谷氨醯胺代謝開關支援紅細胞生成」。。 文章的作者寫道：「我們發現了一種從谷氨醯胺分解到合成的轉換，這對於紅細胞生成至關重要。 我們認為，為了吸收和解毒血紅素生物合成和其他代謝過程中的銨，谷氨醯胺合成作為一種專門的代謝適應機制被選擇性啟動。 ”
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研究人員發現，紅血細胞開始產生谷氨醯胺合成酶，通過將谷氨酸與銨結合生成谷氨醯胺，從而促進銨的清除。 “我們有遺傳和生化分子研究表明，這種代謝過程完全逆轉是為了解毒支持血紅素生物合成過程中產生的铵，”徐健說。
這項工作對治療紅細胞疾病，如β-地中海貧血，具有重要意義，因為用於治療這些疾病的藥物與改善紅細胞成熟有關。 然而，由於谷氨醯胺合成酶遍佈全身，其去除是致命的。 “在我們的基因研究中，很少看到谷氨醯胺合成酶基因突變的患者，”倪敏解釋說，“這個基因對於胚胎發育也至關重要，所以整個身體都會受到影響。 ”
通過條件性失活該酶，研究人員確定了谷氨醯胺代謝紊亂與紅細胞疾病之間的直接聯繫。 “我們展示了這一過程在各種紅細胞疾病中受損，如β-地中海貧血，”徐健說，“這會導致一種類似於谷氨醯胺合成酶缺乏的代謝表型，表現為谷氨酸和氨水準升高，谷氨醯胺水準降低。 ”
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L-谷氨醯胺也被用於緩解鐮狀細胞病的癥狀，但該藥物的作用機制同樣存在爭議。 研究結果表明，L-谷氨醯胺補充劑的有效性可能是通過修復谷氨醯胺合成酶的紊亂實現的。 “通過補充谷氨醯胺，你為紅血細胞提供了額外的谷氨醯胺以滿足各種需求，”徐健解釋說，“這或許可以解釋為什麼L-谷氨醯胺對鐮狀細胞病患者有益; 這是我們正在積極研究的問題。 ”
除了直接對治療紅細胞疾病的影響外，研究結果還表明，如谷氨醯胺到谷氨酸比例等代謝特徵可以用作許多其他疾病的生物標誌物。
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