GFHDT: 防止阿爾茨海默病蛋白質積累

自噬是細胞的維護過程，其中自噬體吞噬不需要的細胞器和其他物質，並與溶酶體融合以被消化。 由於這些不需要的成分包括錯誤摺疊的蛋白質，因此這並不是第一個將自噬缺陷與阿爾茨海默病聯繫起來的研究 [1， 2]。

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除了眾所周知的β澱粉樣蛋白外，錯誤摺疊和修飾的tau蛋白是阿爾茨海默病的關鍵生物標誌物。 Tau蛋白對於大腦功能是必需的，因為它提供了結構和信號傳導的關鍵功能 [3]; 然而，它也可以以非常多種方式被修飾，其中許多導致神經元死亡，從而導致認知能力下降 [4]。 最著名且可能最危險的是磷酸化，磷酸化的tau蛋白幾十年來一直被認為是阿爾茨海默病的核心 [5]。 更糟糕的是，過量的錯誤折疊tau蛋白會導致自噬失敗，從而迅速增加相關問題 [6]。

為了對抗這一過程並恢復受損神經元的自噬功能，這項研究集中在tectonin β-螺旋槳重複結構域蛋白1（TECPR1）上，該蛋白促進自噬體和溶酶體的融合 [7]，加速蛋白質聚集體的消耗，包括在幹細胞中 [8]，並修復受損的溶酶體 [9]。 然而，TECPR1從未在阿爾茨海默病的背景下進行過研究。

這項研究首先在HEK293人類腎細胞中誘導有害的突變形式tau蛋白P301S-tau。 他們發現兩個有害影響：首先，P301S-tau抑制自噬體的形成; 其次，這種形式的tau蛋白阻止自噬體和溶酶體的結合。

這一發現也在小鼠中得到了複製。 表達P301S-tau的轉基因小鼠比野生型小鼠有更多的自噬體; 它們只是無法完成任務，自由漂浮在細胞內。 正如研究人員預期的那樣，轉基因小鼠的細胞中，包括負責學習和記憶的海馬神經元中，TECPR1的水準要低得多; 無論是出生時就攜帶轉基因還是在年輕時被逆轉錄病毒感染，情況都是如此。 其他自噬相關蛋白的水準也嚴重失調。

將TECPR1轉染到HEK293細胞中似乎產生了與P301S-tau相反的效果。 在TECPR1轉染的細胞中，更多的自噬體被創建，自噬體和溶酶體的融合也增加了。

有了這些積極的結果，研究人員轉向了他們的小鼠群體。 8個月大的野生型和P301S小鼠被轉染了一種導致TECPR1過表達的逆轉錄病毒，然後一個月後進行了研究。 在野生型小鼠中，這在腦功能方面沒有任何變化; 學習能力和行為都沒有改變。

然而，在P301S組中，有幾個顯著的變化。 在莫裡斯水迷宮測試中，P301S小鼠探索速度較慢，記憶力也較差。 TECPR1轉染使這些指標更接近野生型小鼠。 TECPR1轉染還改善了物體識別; TECPR1處理的P301S小鼠比未處理的tau

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當分析小鼠的大腦時，這些發現得到了證實。 雖然TECPR1對野生型小鼠沒有益處，但用它來對抗突變的tau蛋白使神經元保持存活，並與其他神經元建立更多連接。 隨著P301S減少，TECPR1恢復了基本蛋白的水準。 總體而言，研究人員得出結論，TECPR1恢復了tau受損小鼠的神經可塑性。

進一步的工作發現，作用機制確實如研究人員所料：P301S小鼠的海馬區總tau蛋白和磷酸化tau蛋白都減少了。 基因表達分析發現，TECPR1不影響tau蛋白的產生，只影響其消耗，進一步的研究發現，給予其他自噬抑制化合物會阻止TECPR1發揮任何積極作用。

基於這些結果，研究人員相信TECPR1是治療阿爾茨海默病的一個好靶點。 然而，目前還沒有已知的方法將更多的TECPR1引入活人的神經元中。 要開始臨床試驗，要麼需要開發一種基因療法，最好是只針對受影響的神經元，要麼需要找到一種小分子或納米粒子，高效地將TECPR1遞送到受影響的細胞或使其自身上調。