GFHDT: 為何有前景的微生物組療法在患者中很少有

經過二十年的臨床結果參差不齊，研究人員指出微生物組科學並未失敗，而是只有針對患者個體、聚焦功能的策略才能將有前景的實驗室研究轉化為實際療法。

研究：《從微生物組到代謝：彌合二十年的轉化鴻溝》。 圖片來源：Billion Photos/Shutterstock.com

生物複雜性如何限制微生物組療法的臨床成功

在近期發表於《細胞代謝》雜誌的一篇觀點文章中，研究人員通過回顧科學文獻，解釋了為何臨床前研究中的積極實驗結果很少能轉化為可觀測和持久的臨床效益。 作者認為，當前微生物組代謝研究領域並非局限於對微生物組或代謝組的孤立研究，而是被「菌群失調洪流」所淹沒——一系列主要通過關聯性證據將腸道細菌與疾病聯繫起來，卻未確立因果關係的研究。

研究結果表明，生物複雜性，特別是相對受控且可重複的動物研究與高度可變的人體患者系統之間的差異，是導致實驗室與臨床之間轉化鴻溝的主要原因，其他障礙還包括研究設計局限、微生物群落的生態彈性、缺乏標準化生物標誌物以及監管不確定性。

作者指出，雖然確立因果關係可能成本高昂且複雜，但功能分析、個人化醫學以及人工智慧（AI）的進步可以説明逐步彌合這些差距，而非提供即時解決方案。

為何菌群失調與幾乎所有疾病相關

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2003年4月14日人類基因組計劃的完成引發了全球科學界對治癒複雜疾病的樂觀情緒。 不幸的是，隨後二十年的廣泛基因研究卻表明瞭相反情況; 它反而突顯了大多數慢性疾病的多基因性和系統性本質，這促使科學家尋找超越還原論、“一刀切”模型的替代方法。

對人類微生物組日益增長的興趣表明，人體攜帶的微生物基因數量是人類基因的100倍，其中許多對人類生命至關重要。 相比之下，其他微生物則與影響多個系統的慢性疾病相關。 這些發現催生了“全生物體”概念，即人類是由宿主和微生物共同協作的生物分子網路。

隨後的研究越來越多地將「菌群失調」（微生物群落的紊亂）與從肥胖和糖尿病到自閉症和癌症等狀況聯繫起來。 動物研究表明，通過微生物群移植或補充來糾正這種菌群失調可能提供顯著的生理益處; 然而，這些結果很少轉化為人類臨床環境中的持久或可重複的臨床效益，尤其是在慢性代謝疾病中。

同樣，儘管科學已確定了無數特定細菌與疾病之間的統計關聯，但確定這些微生物是導致疾病的原因，還是僅僅是疾病的副作用、疾病後果、治療、藥物使用或更廣泛生活方式因素的結果，仍然是一個重大挑戰。

研究人員如何跨疾病重新評估微生物組干預

本觀點文章旨在通過回顧大約2005年至2025年期間的二十年研究來解決這些“轉化差距”，包括動物研究、人類佇列研究和臨床試驗，主要涉及代謝障礙，並借鑒免疫學、神經學和腫瘤學背景中的例證案例。 作者在討論涵蓋各種疾病背景的證據時，聚焦於代謝健康。

該研究在概念上考察了四類基於微生物組的干預措施：

1. 糞便微生物移植（FMT），即將健康供體的糞便轉移到患者體內。


2. 益生菌，活的有益細菌。


3. 益生元，膳食纖維。


4. 後生元，細菌產生的生物活性化合物或來自滅活微生物的衍生物。

該分析採用系統生物學框架，將嚴格控制的實驗動物研究與人類系統的生態和生理複雜性進行比較，以理解為何臨床效果往往不一致（而非完全缺失），以及為何短期研究中的適度效果可能無法轉化為真實世界的臨床實踐。

生物變異性為何破壞通用治療方法

該觀點將生物複雜性確定為彌合轉化鴻溝的關鍵障礙。 在實驗小鼠模型中，遺傳、飲食和環境是標準化的。 相比之下，這些因素在人群中差異顯著，導致臨床試驗結果不一致或適度，特別是在干預措施針對終身疾病卻只在短期內測試時。

作者強調了臨床有效性的三大挑戰，以及可能有助於克服這些挑戰的新興策略：

“一刀切”的謬誤

通用干預措施很少有效，因為人類微生物組在組成和功能上都是獨特的。 例如，FMT已被證明能暫時改善代謝綜合征男性的胰島素敏感性，但一旦重新引入飲食、環境和宿主因素，就不會產生體重減輕或一致、持久的代謝變化。

通過分類法實現功能

微生物組研究通常關注存在哪些細菌，而非它們的分類學及其功能，特別是它們的作用。 該觀點強調功能冗餘，即不同細菌物種可以執行相同的代謝任務。 它建議有效治療必須針對微生物通路和宿主-微生物相互作用，而非僅關注細菌名稱或其相對豐度，後者往往無法在不同佇列間重現。

益生菌和益生元的局限性

傳統益生菌如乳桿菌屬在臨床試驗中僅顯示出適度效果，通常僅限於特定患者亞組。 較新的候選菌如阿克曼氏菌在改善動物模型中的代謝健康方面顯示出有希望的結果; 然而，在人類中的驗證仍局限於早期階段，需要更大規模的研究來確立其持久性和普適性。

同樣，益生元通常被宣傳為通用纖維補充劑，但其有效性在很大程度上取決於使用者的基礎微生物組。 當代謝特定纖維所需的特定微生物缺失或豐度較低時，益生元補充可能提供減少或高度可變的益處，部分原因是生態限制、交叉餵養動態和個體間變異性。

人工智慧和多組學的作用

機器學習模型可以整合多組學數據，結合遺傳學、微生物特徵、代謝物、臨床標誌物和生活方式變數，以預測哪些個體更可能對特定干預措施產生反應。 例如，與基於卡路里的方法相比，AI驅動的模型通過整合微生物組特徵已被證明能提供更好的餐后血糖反應預測。 然而，作者強調，這些方法在很大程度上仍是預測性和探索性的，在能夠常規用於臨床實踐之前，需要廣泛驗證、透明度和真實世界測試。

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精準醫學如何賦能微生物組療法

該觀點文章總結道，基於微生物組的干預措施中的轉化差距反映了從關聯性菌群失調研究轉向因果性、基於功能的機制的困難，而非微生物組科學本身的失敗。 這一差距源於生物複雜性、生態彈性、方法學差異和監管模糊性共同作用，限制了原本引人注目的臨床前發現的可擴充性。 證明因果關係仍然困難且昂貴，通常需要在多個模型和佇列的複雜實驗中進行功能增益和缺失研究。

作者認為，該領域的未來在於精準醫學，其中患者基於功能生物標誌物、標準化方法和經過嚴格驗證的人工智慧工具被分為“受益者”和“非受益者”。

通過關注微生物功能而非詳盡的物種目錄，並通過接納生物複雜性而非簡化它，該領域可以逐漸將二十年的微生物組研究轉化為可靠、情境感知和具有臨床意義的策略。