GFHDT: 微生物驅動策略在管理炎症性腸病相關風險中的應用：從感染到心理健康
微生物驅動策略在管理炎症性腸病相關風險中的應用：從感染到心理健康
28 Jan 2026 at 08:43pm
炎症性腸病（IBD）日益被認可不僅局限於胃腸道疾病，而是一種系統性免疫代謝綜合征。 這一範式的中心是腸道微生物組，包括病毒組等非細菌成分，其功能紊亂以短鏈脂肪酸（SCFAs）減少為標誌，越來越多地被認為參與了超出腸粘膜的致病過程。 本綜述闡述了這些改變如何損害上皮屏障和免疫調節，增加復發性艱難梭菌感染、貧血、神經精神共病和腸外表現的風險。 我們批判性地評估了新興的微生物靶向策略，包括糞便微生物移植（FMT）、活體生物治療產品（LBPs）和精準後生元，將它們定位為傳統免疫抑制的潛在輔助手段。 最後，我們討論了臨床轉化的當前障礙，如安全性和異質性問題，並提出了一個旨在恢復長期微生物組穩態的個人化、功能整合的炎症性腸病護理未來框架。
關鍵詞：炎症性腸病（IBD）; 腸道微生物組; 糞便微生物移植（FMT）; 活體生物治療產品（LBPs）; 精神生物製劑; 腸外表現（EIMs）
1. 引言
炎症性腸病（IBD），包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC），是慢性、復發-緩解型胃腸道疾病，其全球發病率日益上升，醫療成本不斷擴大。 在過去的二十年中，IBD的流行病學發生了深刻變化，不僅體現在全球範圍內疾病發病率和患病率的上升，還體現在對系統性共病、晚髮型病例以及複雜腸外表現（EIMs）認識的增加[1]。 值得注意的是，在部分患者中，系統性共病可能先於明顯的胃腸道癥狀出現，而主導表型可能反映個體生理和器官特異性脆弱性[2]。 傳統上被認為是粘膜炎症疾病的IBD，現在越來越被視為一種多系統疾病，其中宿主免疫、環境暴露和腸道微生物組之間的動態相互作用發揮著重要作用。
在這一新視角下，腸道微生物組不僅表現為單純的被動
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例如，次級膽汁酸抑制機會性病原體如艱難梭菌，吲哚衍生物通過芳烴受體（AHR）/孕烷X受體（PXR）決定粘膜免疫耐受，而SCFAs則通過影響Treg發育和神經免疫相互作用來加強上皮屏障功能[5]。 這一日益增長的認識加速了下一代基於微生物組的治療創新，包括活體生物治療產品（LBPs）如SER-109和REBYOTA、飲食和後生元治療，以及微生物代謝產物的精準調節[6]。 這些策略提供了新的選擇，通過靶向粘膜炎症，還可以解決復發性感染、鐵缺乏、心理健康障礙和腸外免疫功能障礙等併發症，從而降低IBD相關風險並支援宿主在IBD中的恢復力[7]。 IBD和微生物組的科學文獻正在迅速擴展，但現有綜述側重於單一機制，未能提供實用的臨床意義。 缺乏一種連貫的方法，將微生物組依賴的代謝組與IBD中的系統性併發症聯繫起來，並確定哪些成分可以真正被影響。 本綜述的目標是圍繞可調控風險軸的概念重新構建IBD中腸道微生物組的討論，定義為與IBD相關發病率相關的臨床相關、微生物組連結的通路。
通過綜合微生物組研究、免疫代謝和臨床胃腸病學的最新發現，我們旨在提供一種功能整合的、臨床適用的視角，通過微生物靶向策略減輕IBD風險。
2. IBD中的腸道微生物組：從菌群失調到功能破壞
2.1. IBD中的功能性菌群失調：從分類學到代謝特徵
在IBD中，菌群失調通常被描述為腸道細菌組成的改變。 這導致有益細菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和羅氏菌屬（Roseburia spp.）數量減少，同時潛在有害微生物如大腸桿菌（Escherichia coli）和扭鏈瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）數量增加[8]。 值得注意的是，菌群失調也可能反映選擇性菌株，這些菌株可用於糾正性干預，同時減少其他菌株，但這通常與生物多樣性減少和生態恢復力下降同時發生，最終削弱微生物組的調節能力。 這些變化經常被觀察到，但現在越來越多地關注微生物組功能障礙，這可能更好地反映微生物如何影響疾病變異性[9]。 關鍵功能後果包括SCFAs產量減少（詳見2.4節）和免疫代謝信號異常[10,11]。 還觀察到色氨酸（一種在正常情況下被微生物組轉化為吲哚衍生物的氨基酸）的異常代謝。 這些物質負責支援IL-22的產生，IL-22負責維持緊密的粘膜屏障[12]。 當這些機制被破壞時，對炎症的易感性增加，發生免疫耐受障礙[13]。
菌群失調還可能導致信號分子（如脂多糖（LPS）或細菌鞭毛蛋白）向粘膜膜的遷移增加。 這種現象導致先天免疫受體的啟動，進而啟動NF-κB等炎症通路，最終產生IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎細胞因數[14]。 這些機制促進了慢性炎症的發展和整個免疫系統的啟動。 總之，在IBD中，不僅微生物組的結構重要，其活性也很重要。 人類微生物組必須被視為一個與身體協同工作的可變代謝系統。 理解這一方法是新型治療策略（如益生元、後生元和靶向益生菌治療）的基礎，旨在恢復微生物組的適當功能。 將菌群失調作為功能靶點可能比僅針對改變微生物組組成的方法提供更精確的框架。 這為更個人化的IBD治療開闢了可能性。
2.2. 膽汁酸-微生物組-免疫軸
膽汁酸不僅被視為脂肪消化的必需物質，還被視為具有多種功能的信號分子，影響體內的各種過程。 它們在肝臟中作為初級膽汁酸產生，然後被腸道細菌轉化為次級形式。 這些微生物組代謝物在調節免疫系統、腸道屏障完整性、炎症過程和宿主代謝方面發揮重要作用[15]。 在炎症性腸病患者中，這一過程經常被破壞，因為菌群失調導致某些細菌數量減少——特別是負責將初級膽汁酸轉化為次級形式的艱難梭菌（Clostridium scindens）。 在這個過程中，涉及7α-脫羥酶。 這種酶的缺乏導致次級膽汁酸（如去氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA））水準降低，這對腸道平衡產生嚴重後果[16]。
這種紊亂的一個結果是膽汁酸受體激活減弱，特別是FXR和TGR5。 FXR負責抗菌肽和蛋白質的產生，這些蛋白質支持腸道上皮中緊密連接的形成，而TGR5控制上皮更新和免疫系統細胞（如巨噬細胞和樹突狀細胞）的細胞因數產生。 當這些受體的刺激受到限制時，腸道屏障減弱，粘膜再生被破壞，並在腸道中創造促炎環境[17]。 此外，膽汁酸相關信號通路影響T細胞平衡，促進調節性Treg的發育並抑制與Th17細胞相關的炎症。 臨床前和機制研究表明，一些膽汁酸代謝物（如isoDCA或3-oxoLCA）可以通過特定受體直接影響免疫系統細胞的功能[15]。 這樣，IBD背景下膽汁酸代謝的紊亂不僅導致上皮損傷，還導致免疫耐受喪失和慢性炎症。 初步研究支持這些機制。 在小鼠腸道炎症模型中，發現通過給予適當的細菌或其代謝物恢復適當的次級膽汁酸水準，可以減少炎症，改善屏障功能，並恢復免疫系統平衡[16]。 這為使用後生元或特定細菌代謝物作為IBD的創新治療策略開闢了新的可能性。 總之，膽汁酸、微生物組和免疫系統的組合是宿主與其微生物組之間相互作用的關鍵區域。 這一系統中的破壞不僅有助於理解為什麼疾病
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2.3. 色氨酸-吲哚-AHR/PXR軸
色氨酸是一種關鍵的芳香族氨基酸，必須通過飲食提供，因為身體無法自行產生。 雖然它主要被認為是蛋白質的構建塊，但色氨酸在作為腸道微生物組的底物方面也起著非常重要的作用。 腸道細菌將其轉化為一系列衍生物化合物，如吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚乳酸（ILA）或吲哚-3-醛（IAld），這些物質影響免疫力並維持上皮完整性[18]。 微生物將色氨酸轉化為吲哚衍生物可能作為一種補償性、組織保護機制，支援上皮修復。 這一過程在活動性IBD期間可能不足或失調。 色氨酸是一種共用的有限底物，微生物向吲哚產生的更大轉移可能會減少其用於宿主途徑（如血清素、褪黑激素和犬尿氨酸代謝）的可用性。 然而，這種修復程式可能是依賴於上下文的，在微生物多樣性低和慢性低度炎症的情況下可能效果較差。
吲哚代謝物主要通過AHR和PXR與身體相互作用，這些物質在基因表達和解毒過程中起關鍵作用。 AHR的啟動支持負責抗菌肽產生、上皮再生和IL-22信號的基因表達，IL-22是粘膜防禦中的關鍵細胞因數。 更廣泛地說，細胞因數是將微生物組衍生的代謝信號轉化為系統性免疫和神經免疫調節的宿主效應介質。 相反，PXR啟動解毒酶（如CYP3A4和MDR1），保護身體免受毒素和炎症[19]。 在IBD患者中，特別是在疾病活動期，血液和糞便中的吲哚衍生物顯著降低[20]。 這些化合物的缺乏與受損的腸道屏障、細菌通過上皮的滲透增加以及限制淋巴細胞Treg分化而減弱的免疫調節反應相關。 動物模型表明，AHR配體的缺失與對炎症的易感性增加和粘膜癒合速度減慢相關[21]。
針對這一代謝途徑的治療干預在臨床前研究中已顯示出有希望的結果。 添加特定的吲哚代謝物或AHR可以減少促炎信號並支援粘膜穩態。 增加色氨酸可用性或支持產生吲哚代謝物的細菌的精心選擇的飲食也可以對疾病進程產生積極影響，如在小鼠結腸炎模型中所示[22]。 重要的是，色氨酸代謝不僅限於腸道。 越來越多的數據表明，色氨酸-吲哚-AHR/PXR軸在胃腸道以外的炎症和代謝疾病（如情緒障礙、肝病或神經炎症）中也起著關鍵作用[19]。 因此，旨在調節這一途徑的療法可能具有潛在的系統相關性，特別是在具有神經精神或肝膽共病的IBD患者中。 在慢性炎症中，色氨酸向微生物吲哚途徑的過度轉移可能導致潛在有害的吲哚衍生尿毒素增加，導致腸道以外的系統功能障礙。 總之，微生物將色氨酸轉化為吲哚化合物是調節腸道平衡的關鍵機制之一。 當這種機制被破壞（如IBD中）時，可能導致上皮損傷、慢性炎症和免疫耐受障礙。 這就是為什麼這一途徑現在成為新的治療策略的有吸引力的靶點，這些策略旨在不僅治療腸道，還改善整體健康。
2.4. 短鏈脂肪酸（SCFAs）和上皮屏障
SCFAs是腸道細菌通過膳食纖維發酵產生的最重要的代謝物之一。 它們的主要生產者是厭氧細菌，如普拉梭菌、羅氏菌屬或真桿菌屬（Eubacterium spp.）。 在SCFAs中，我們區分三種主要化合物：乙酸、丙酸和丁酸。 它們在維持腸道屏障完整性、調節免疫力以及在腸腔中創造不利於病原體發育的酸性環境方面起著關鍵作用[23]。 研究人員對丁酸特別感興趣，它是大腸上皮細胞的主要能量來源，因此支援粘膜的再生和完整性維持。 這種化合物增加負責細胞間連接的蛋白質的表達，刺激杯狀細胞分泌粘蛋白，並加強將宿主細胞與腸道細菌分開的粘液層。 在IBD患者中，丁酸水準通常較低，這與腸通透性增加、上皮屏障受損和炎症增加相關[24]。
然而，丁酸不僅是一種建築材料; 它還充當信號分子。 它與G蛋白偶聯受體（GPCRs）（如GPR41、GPR43和GPR109A）相互作用，這些受體存在於上皮和免疫系統細胞上。 通過這些受體，丁酸調節細胞因數產生並促進負責抑制不希望的炎症反應和維持免疫耐受的Treg的發育[25]。 此外，丁酸作為組蛋白脫乙醯酶（HDACs）的抑製劑，影響基因表達朝向抗炎反應。 儘管SCFAs具有巨大的治療潛力，但以栓劑或口服製劑形式直接給葯迄今為止結果參差不齊。 主要問題之一是這些化合物的快速吸收及其在大腸遠端部分的生物利用度低，而IBD患者通常在這些部位發生炎症。 因此，人們越來越關注旨在通過微生物組本身增加SCFAs產量的策略，例如通過富含可發酵纖維（如菊粉或抗性澱粉）的適當飲食、益生元以及糞便微生物移植（FMT）等程式[26]。
另一個有希望的方向是選擇性支援丁酸產生細菌的干預措施，例如通過使用地中海飲食或合生製劑。 對新一代益生菌（如普拉梭菌或羅氏菌屬）的研究也越來越多，這些益生菌旨在通過產生SCFAs來恢復屏障和免疫功能[27]。 總之，SCFAs是飲食、微生物組和腸道健康之間的關鍵聯繫。 IBD患者中SCFAs的缺乏直接導致粘膜損傷和慢性炎症，而通過支援自然微生物組的行動恢復SCFAs可能是恢復腸道平衡的安全且成熟的治療途徑。
2.5. 整合框架：屏障-代謝物-免疫迴圈
腸道微生物組與宿主免疫系統之間的通信基於精確調節的代謝信號網路。 它們決定上皮屏障的完整性、局部和系統性免疫力以及腸道抵抗病原體的能力。 在IBD過程中，這一網路受到嚴重破壞，不僅由於細菌組成的改變，主要是由於微生物組關鍵代謝功能的喪失[28]。 其中，三個主要軸特別重要：SCFAs、膽汁酸衍生物和色氨酸形成的吲哚。 這就是微生物如何影響宿主生理學的。 此外，這三個通路不是獨立運作的，而是形成一個協同的、自我強化的系統，我們將其概念化為屏障-代謝物-免疫（BMI）迴圈[29]。 在這一整合框架中，一個軸的失敗不可避免地使其他軸不穩定。 例如，SCFAs可用性的不足損害上皮低氧，這是維持將膽汁酸轉化為次級形式的專性厭氧細菌所必需的。 因此，恢復穩態需要重新啟動整個迴圈，而不僅僅是孤立地靶向單一代謝物。
在IBD患者中觀察到的菌群失調情況下，整個迴圈都被破壞。 減少丁酸產生細菌（如普拉梭菌和羅氏菌屬）的數量導致上皮細胞營養減弱和通透性增加[30]。 同時，次級膽汁酸水準的下降削弱了FXR/TGR5信號，吲哚代謝物的缺乏限制了AHR活性，這進一步惡化了屏障的緊密性和抑制了免疫調節反應[31]。 結果，發生了微生物或其片段（病原體相關分子模式-PAMPs）的移位、先天免疫受體的啟動以及IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎細胞因數的產生增加。 形成了粘膜炎症和系統性免疫啟動的惡性循環，可能導致腸外表現，如抑鬱、肝炎或代謝紊亂[32]。
從治療角度看，這種複雜機制表明，靶向單一代謝物或通路可能不足以解決問題。 有效的干預應旨在恢復微生物組功能的全譜並重新啟動整個BMI迴圈。 在這方面，有希望的策略包括多供體FMT、工程菌群以及能夠同時影響多個軸的複雜益生元和後生元配方[33]。 在IBD患者中可以觀察到微生物組和代謝組的顯著差異。 這些差異是由於飲食、藥物（特別是抗生素和免疫抑制）、疾病活動性、位置和採樣方法的差異造成的。 因此，在研究不同的IBD患者群體時很難獲得相似的結果。 雖然靶向微生物組和代謝組的療法很重要，但它們可能對某些患者比對其他患者更有效。 因此，我們需要更好的、標準化的評估方法和生物標誌物，以幫助預測誰將受益最大。 總之，IBD可以被視為不僅是一種炎症性疾病，還是一種微生物組-代謝衰竭綜合征，其中微生物組與宿主之間的通信被破壞。 BMI迴圈概念有助於理解這種複雜性併為恢復腸道穩態的靶向干預設定新方向。 表1提供了關鍵微生物組衍生代謝物、其微生物來源、宿主中的分子靶點以及在IBD發病機制背景下其破壞影響的詳細概述。 這一整合概念在圖1中進行了說明，突出了關鍵微生物組衍生代謝物如何在BMI迴圈中塑造腸道屏障和免疫反應。
關鍵詞：炎症性腸病（IBD）; 腸道微生物組; 糞便微生物移植（FMT）; 活體生物治療產品（LBPs）; 精神生物製劑; 腸外表現（EIMs）
1. 引言
炎症性腸病（IBD），包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC），是慢性、復發-緩解型胃腸道疾病，其全球發病率日益上升，醫療成本不斷擴大。 在過去的二十年中，IBD的流行病學發生了深刻變化，不僅體現在全球範圍內疾病發病率和患病率的上升，還體現在對系統性共病、晚髮型病例以及複雜腸外表現（EIMs）認識的增加[1]。 值得注意的是，在部分患者中，系統性共病可能先於明顯的胃腸道癥狀出現，而主導表型可能反映個體生理和器官特異性脆弱性[2]。 傳統上被認為是粘膜炎症疾病的IBD，現在越來越被視為一種多系統疾病，其中宿主免疫、環境暴露和腸道微生物組之間的動態相互作用發揮著重要作用。
在這一新視角下，腸道微生物組不僅表現為單純的被動
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例如，次級膽汁酸抑制機會性病原體如艱難梭菌，吲哚衍生物通過芳烴受體（AHR）/孕烷X受體（PXR）決定粘膜免疫耐受，而SCFAs則通過影響Treg發育和神經免疫相互作用來加強上皮屏障功能[5]。 這一日益增長的認識加速了下一代基於微生物組的治療創新，包括活體生物治療產品（LBPs）如SER-109和REBYOTA、飲食和後生元治療，以及微生物代謝產物的精準調節[6]。 這些策略提供了新的選擇，通過靶向粘膜炎症，還可以解決復發性感染、鐵缺乏、心理健康障礙和腸外免疫功能障礙等併發症，從而降低IBD相關風險並支援宿主在IBD中的恢復力[7]。 IBD和微生物組的科學文獻正在迅速擴展，但現有綜述側重於單一機制，未能提供實用的臨床意義。 缺乏一種連貫的方法，將微生物組依賴的代謝組與IBD中的系統性併發症聯繫起來，並確定哪些成分可以真正被影響。 本綜述的目標是圍繞可調控風險軸的概念重新構建IBD中腸道微生物組的討論，定義為與IBD相關發病率相關的臨床相關、微生物組連結的通路。
通過綜合微生物組研究、免疫代謝和臨床胃腸病學的最新發現，我們旨在提供一種功能整合的、臨床適用的視角，通過微生物靶向策略減輕IBD風險。
2. IBD中的腸道微生物組：從菌群失調到功能破壞
2.1. IBD中的功能性菌群失調：從分類學到代謝特徵
在IBD中，菌群失調通常被描述為腸道細菌組成的改變。 這導致有益細菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和羅氏菌屬（Roseburia spp.）數量減少，同時潛在有害微生物如大腸桿菌（Escherichia coli）和扭鏈瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）數量增加[8]。 值得注意的是，菌群失調也可能反映選擇性菌株，這些菌株可用於糾正性干預，同時減少其他菌株，但這通常與生物多樣性減少和生態恢復力下降同時發生，最終削弱微生物組的調節能力。 這些變化經常被觀察到，但現在越來越多地關注微生物組功能障礙，這可能更好地反映微生物如何影響疾病變異性[9]。 關鍵功能後果包括SCFAs產量減少（詳見2.4節）和免疫代謝信號異常[10,11]。 還觀察到色氨酸（一種在正常情況下被微生物組轉化為吲哚衍生物的氨基酸）的異常代謝。 這些物質負責支援IL-22的產生，IL-22負責維持緊密的粘膜屏障[12]。 當這些機制被破壞時，對炎症的易感性增加，發生免疫耐受障礙[13]。
菌群失調還可能導致信號分子（如脂多糖（LPS）或細菌鞭毛蛋白）向粘膜膜的遷移增加。 這種現象導致先天免疫受體的啟動，進而啟動NF-κB等炎症通路，最終產生IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎細胞因數[14]。 這些機制促進了慢性炎症的發展和整個免疫系統的啟動。 總之，在IBD中，不僅微生物組的結構重要，其活性也很重要。 人類微生物組必須被視為一個與身體協同工作的可變代謝系統。 理解這一方法是新型治療策略（如益生元、後生元和靶向益生菌治療）的基礎，旨在恢復微生物組的適當功能。 將菌群失調作為功能靶點可能比僅針對改變微生物組組成的方法提供更精確的框架。 這為更個人化的IBD治療開闢了可能性。
2.2. 膽汁酸-微生物組-免疫軸
膽汁酸不僅被視為脂肪消化的必需物質，還被視為具有多種功能的信號分子，影響體內的各種過程。 它們在肝臟中作為初級膽汁酸產生，然後被腸道細菌轉化為次級形式。 這些微生物組代謝物在調節免疫系統、腸道屏障完整性、炎症過程和宿主代謝方面發揮重要作用[15]。 在炎症性腸病患者中，這一過程經常被破壞，因為菌群失調導致某些細菌數量減少——特別是負責將初級膽汁酸轉化為次級形式的艱難梭菌（Clostridium scindens）。 在這個過程中，涉及7α-脫羥酶。 這種酶的缺乏導致次級膽汁酸（如去氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA））水準降低，這對腸道平衡產生嚴重後果[16]。
這種紊亂的一個結果是膽汁酸受體激活減弱，特別是FXR和TGR5。 FXR負責抗菌肽和蛋白質的產生，這些蛋白質支持腸道上皮中緊密連接的形成，而TGR5控制上皮更新和免疫系統細胞（如巨噬細胞和樹突狀細胞）的細胞因數產生。 當這些受體的刺激受到限制時，腸道屏障減弱，粘膜再生被破壞，並在腸道中創造促炎環境[17]。 此外，膽汁酸相關信號通路影響T細胞平衡，促進調節性Treg的發育並抑制與Th17細胞相關的炎症。 臨床前和機制研究表明，一些膽汁酸代謝物（如isoDCA或3-oxoLCA）可以通過特定受體直接影響免疫系統細胞的功能[15]。 這樣，IBD背景下膽汁酸代謝的紊亂不僅導致上皮損傷，還導致免疫耐受喪失和慢性炎症。 初步研究支持這些機制。 在小鼠腸道炎症模型中，發現通過給予適當的細菌或其代謝物恢復適當的次級膽汁酸水準，可以減少炎症，改善屏障功能，並恢復免疫系統平衡[16]。 這為使用後生元或特定細菌代謝物作為IBD的創新治療策略開闢了新的可能性。 總之，膽汁酸、微生物組和免疫系統的組合是宿主與其微生物組之間相互作用的關鍵區域。 這一系統中的破壞不僅有助於理解為什麼疾病
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2.3. 色氨酸-吲哚-AHR/PXR軸
色氨酸是一種關鍵的芳香族氨基酸，必須通過飲食提供，因為身體無法自行產生。 雖然它主要被認為是蛋白質的構建塊，但色氨酸在作為腸道微生物組的底物方面也起著非常重要的作用。 腸道細菌將其轉化為一系列衍生物化合物，如吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚乳酸（ILA）或吲哚-3-醛（IAld），這些物質影響免疫力並維持上皮完整性[18]。 微生物將色氨酸轉化為吲哚衍生物可能作為一種補償性、組織保護機制，支援上皮修復。 這一過程在活動性IBD期間可能不足或失調。 色氨酸是一種共用的有限底物，微生物向吲哚產生的更大轉移可能會減少其用於宿主途徑（如血清素、褪黑激素和犬尿氨酸代謝）的可用性。 然而，這種修復程式可能是依賴於上下文的，在微生物多樣性低和慢性低度炎症的情況下可能效果較差。
吲哚代謝物主要通過AHR和PXR與身體相互作用，這些物質在基因表達和解毒過程中起關鍵作用。 AHR的啟動支持負責抗菌肽產生、上皮再生和IL-22信號的基因表達，IL-22是粘膜防禦中的關鍵細胞因數。 更廣泛地說，細胞因數是將微生物組衍生的代謝信號轉化為系統性免疫和神經免疫調節的宿主效應介質。 相反，PXR啟動解毒酶（如CYP3A4和MDR1），保護身體免受毒素和炎症[19]。 在IBD患者中，特別是在疾病活動期，血液和糞便中的吲哚衍生物顯著降低[20]。 這些化合物的缺乏與受損的腸道屏障、細菌通過上皮的滲透增加以及限制淋巴細胞Treg分化而減弱的免疫調節反應相關。 動物模型表明，AHR配體的缺失與對炎症的易感性增加和粘膜癒合速度減慢相關[21]。
針對這一代謝途徑的治療干預在臨床前研究中已顯示出有希望的結果。 添加特定的吲哚代謝物或AHR可以減少促炎信號並支援粘膜穩態。 增加色氨酸可用性或支持產生吲哚代謝物的細菌的精心選擇的飲食也可以對疾病進程產生積極影響，如在小鼠結腸炎模型中所示[22]。 重要的是，色氨酸代謝不僅限於腸道。 越來越多的數據表明，色氨酸-吲哚-AHR/PXR軸在胃腸道以外的炎症和代謝疾病（如情緒障礙、肝病或神經炎症）中也起著關鍵作用[19]。 因此，旨在調節這一途徑的療法可能具有潛在的系統相關性，特別是在具有神經精神或肝膽共病的IBD患者中。 在慢性炎症中，色氨酸向微生物吲哚途徑的過度轉移可能導致潛在有害的吲哚衍生尿毒素增加，導致腸道以外的系統功能障礙。 總之，微生物將色氨酸轉化為吲哚化合物是調節腸道平衡的關鍵機制之一。 當這種機制被破壞（如IBD中）時，可能導致上皮損傷、慢性炎症和免疫耐受障礙。 這就是為什麼這一途徑現在成為新的治療策略的有吸引力的靶點，這些策略旨在不僅治療腸道，還改善整體健康。
2.4. 短鏈脂肪酸（SCFAs）和上皮屏障
SCFAs是腸道細菌通過膳食纖維發酵產生的最重要的代謝物之一。 它們的主要生產者是厭氧細菌，如普拉梭菌、羅氏菌屬或真桿菌屬（Eubacterium spp.）。 在SCFAs中，我們區分三種主要化合物：乙酸、丙酸和丁酸。 它們在維持腸道屏障完整性、調節免疫力以及在腸腔中創造不利於病原體發育的酸性環境方面起著關鍵作用[23]。 研究人員對丁酸特別感興趣，它是大腸上皮細胞的主要能量來源，因此支援粘膜的再生和完整性維持。 這種化合物增加負責細胞間連接的蛋白質的表達，刺激杯狀細胞分泌粘蛋白，並加強將宿主細胞與腸道細菌分開的粘液層。 在IBD患者中，丁酸水準通常較低，這與腸通透性增加、上皮屏障受損和炎症增加相關[24]。
然而，丁酸不僅是一種建築材料; 它還充當信號分子。 它與G蛋白偶聯受體（GPCRs）（如GPR41、GPR43和GPR109A）相互作用，這些受體存在於上皮和免疫系統細胞上。 通過這些受體，丁酸調節細胞因數產生並促進負責抑制不希望的炎症反應和維持免疫耐受的Treg的發育[25]。 此外，丁酸作為組蛋白脫乙醯酶（HDACs）的抑製劑，影響基因表達朝向抗炎反應。 儘管SCFAs具有巨大的治療潛力，但以栓劑或口服製劑形式直接給葯迄今為止結果參差不齊。 主要問題之一是這些化合物的快速吸收及其在大腸遠端部分的生物利用度低，而IBD患者通常在這些部位發生炎症。 因此，人們越來越關注旨在通過微生物組本身增加SCFAs產量的策略，例如通過富含可發酵纖維（如菊粉或抗性澱粉）的適當飲食、益生元以及糞便微生物移植（FMT）等程式[26]。
另一個有希望的方向是選擇性支援丁酸產生細菌的干預措施，例如通過使用地中海飲食或合生製劑。 對新一代益生菌（如普拉梭菌或羅氏菌屬）的研究也越來越多，這些益生菌旨在通過產生SCFAs來恢復屏障和免疫功能[27]。 總之，SCFAs是飲食、微生物組和腸道健康之間的關鍵聯繫。 IBD患者中SCFAs的缺乏直接導致粘膜損傷和慢性炎症，而通過支援自然微生物組的行動恢復SCFAs可能是恢復腸道平衡的安全且成熟的治療途徑。
2.5. 整合框架：屏障-代謝物-免疫迴圈
腸道微生物組與宿主免疫系統之間的通信基於精確調節的代謝信號網路。 它們決定上皮屏障的完整性、局部和系統性免疫力以及腸道抵抗病原體的能力。 在IBD過程中，這一網路受到嚴重破壞，不僅由於細菌組成的改變，主要是由於微生物組關鍵代謝功能的喪失[28]。 其中，三個主要軸特別重要：SCFAs、膽汁酸衍生物和色氨酸形成的吲哚。 這就是微生物如何影響宿主生理學的。 此外，這三個通路不是獨立運作的，而是形成一個協同的、自我強化的系統，我們將其概念化為屏障-代謝物-免疫（BMI）迴圈[29]。 在這一整合框架中，一個軸的失敗不可避免地使其他軸不穩定。 例如，SCFAs可用性的不足損害上皮低氧，這是維持將膽汁酸轉化為次級形式的專性厭氧細菌所必需的。 因此，恢復穩態需要重新啟動整個迴圈，而不僅僅是孤立地靶向單一代謝物。
在IBD患者中觀察到的菌群失調情況下，整個迴圈都被破壞。 減少丁酸產生細菌（如普拉梭菌和羅氏菌屬）的數量導致上皮細胞營養減弱和通透性增加[30]。 同時，次級膽汁酸水準的下降削弱了FXR/TGR5信號，吲哚代謝物的缺乏限制了AHR活性，這進一步惡化了屏障的緊密性和抑制了免疫調節反應[31]。 結果，發生了微生物或其片段（病原體相關分子模式-PAMPs）的移位、先天免疫受體的啟動以及IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎細胞因數的產生增加。 形成了粘膜炎症和系統性免疫啟動的惡性循環，可能導致腸外表現，如抑鬱、肝炎或代謝紊亂[32]。
從治療角度看，這種複雜機制表明，靶向單一代謝物或通路可能不足以解決問題。 有效的干預應旨在恢復微生物組功能的全譜並重新啟動整個BMI迴圈。 在這方面，有希望的策略包括多供體FMT、工程菌群以及能夠同時影響多個軸的複雜益生元和後生元配方[33]。 在IBD患者中可以觀察到微生物組和代謝組的顯著差異。 這些差異是由於飲食、藥物（特別是抗生素和免疫抑制）、疾病活動性、位置和採樣方法的差異造成的。 因此，在研究不同的IBD患者群體時很難獲得相似的結果。 雖然靶向微生物組和代謝組的療法很重要，但它們可能對某些患者比對其他患者更有效。 因此，我們需要更好的、標準化的評估方法和生物標誌物，以幫助預測誰將受益最大。 總之，IBD可以被視為不僅是一種炎症性疾病，還是一種微生物組-代謝衰竭綜合征，其中微生物組與宿主之間的通信被破壞。 BMI迴圈概念有助於理解這種複雜性併為恢復腸道穩態的靶向干預設定新方向。 表1提供了關鍵微生物組衍生代謝物、其微生物來源、宿主中的分子靶點以及在IBD發病機制背景下其破壞影響的詳細概述。 這一整合概念在圖1中進行了說明，突出了關鍵微生物組衍生代謝物如何在BMI迴圈中塑造腸道屏障和免疫反應。
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