GFHDT: 單一酶開關調控腸道再生過程中的細胞命運

紀念斯隆凱特琳癌症中心的研究人員發現了一種代謝開關，該開關決定了腸道幹細胞是否會分化為吸收性細胞或分泌性細胞。 通過操控OGDH酶，既可以促進細胞增殖，也可以改變細胞命運，這對結腸炎恢復和再生療法具有潛在影響。

腸道幹細胞在自我更新和分化之間維持著微妙的平衡，不斷補充腸道上皮層。 當它們分裂時，一些子細胞會成為吸收性腸細胞，擴展營養吸收的表面積; 而另一些則分化為分泌性細胞，製造黏液、抗菌肽和對腸道免疫至關重要的激素。 損傷和炎症可能會打破這種平衡，耗盡分泌性細胞系並破壞組織完整性。

先前的研究已經將這種分化映射到轉錄因數和WNT、BMP和Notch

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信號通路上。 然而，這些生化相互作用如何塑造複雜組織中的再生反應，尤其是在克羅恩病和潰瘍性結腸炎等疾病中，仍然不清楚。

在《自然》雜誌上發表的題為「代謝適應指導組織再生過程中細胞命運」的研究中，研究人員構建了可誘導的小鼠模型和腸道類器官，以確定代謝途徑如何影響腸道上皮中的譜系特異性。

通過對祖細胞類器官進行代謝組學分析，研究人員鑒定了299種具有差異豐度的代謝物。 吸收性祖細胞顯示出ATP和生物合成中間體的升高，而分泌性祖細胞則表現出檸檬酸、順烏頭酸和α-酮戊二酸（αKG）的增加，這些都是三羧酸（TCA）迴圈的中間產物，但下游TCA循環中間產物減少。

抑制腸道幹細胞中的OGDH增加了αKG水準，並驅動其向分泌性譜系的分化，而不引起細胞死亡。 補充細胞滲透性的αKG類似物也產生了類似的效果。 分泌性祖細胞積累αKG，表達下游TCA迴圈酶減少，並在與分泌性命運相關的位點顯示DNA羥甲基化增加。

抑制吸收性祖細胞中的OGDH損害了增殖，引發了細胞死亡，並耗盡瞬如延胡索酸和蘋果酸等線粒體代謝物。

在體內，αKG補充和OGDH抑制都增加了杯狀細胞

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這些發現揭示了OGDH作為一種譜系特異性的代謝開關，滿足吸收性細胞的代謝需求，同時限制分泌性祖細胞中αKG的積累。 通過調節這種酶，他們重新定向了腸道幹細胞的命運，並增強了分泌性細胞的輸出。 在結腸炎期間，針對OGDH的干預或補充αKG改善了組織再生。

作者認為，代謝不僅作為細胞命運的結果，而且作為驅動因素發揮作用，提出了通過代謝調節支援炎症和上皮失衡疾病的恢復的可能性。