GFHDT: 科學家發現開啟結腸癌發展的表觀遺傳學關鍵
科學家發現開啟結腸癌發展的表觀遺傳學關鍵
15 Jan 2026 at 04:32am
科學家們發現，一種名為高遷移率族蛋白A1（HMGA1）的基因可能是引發結腸癌發展的關鍵因素，這一研究由約翰霍普金斯大學基梅爾癌症中心、約翰霍普金斯大學醫學院、病理學系和細胞工程研究所的研究人員領導。
這項發表於《臨床研究雜誌》的研究，可能提供了一塊缺失的拼圖，解釋了為什麼腸道微生物群的變化與美國結腸癌發病率上升有關，尤其是在年輕人中。
之前的研究發現，在患有結腸癌的患者腫瘤中，HMGA1基因表達水準較高，但科學家們並不清楚HMGA1在此過程中的具體作用。 約翰霍普金斯大學基梅爾癌症中心的醫學、病理學和腫瘤學教授琳達雷斯爾博士及其同事證明，HMGA1有助於激活攜帶腺瘤性息肉病（APC）基因突變的小鼠體內的一系列腫瘤促進基因網路。 APC基因於1991年由基梅爾癌症中心研究人員發現，其突變發生在超過90%的結直腸腫瘤中。
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“HMGA1就像一把分子'鑰匙'，它'打開'基因組的某些區域，啟動突變結腸細胞中的幹細胞基因，從而推動腫瘤的發展和進展。” 雷斯爾博士解釋道。
“該基因編碼的HMGA1蛋白是一種所謂的'表觀遺傳調節因數'，意味著它可以調節我們基因組的結構，打開或關閉不同的區域以啟動或抑制基因表達。 表觀遺傳調節因數會根據許多不同的因素改變基因表達，如突變、生長因數信號、炎症、感染和其他環境線索。 ”
現代飲食中富含超加工食品導致的慢性腸道炎症，已被與更高的結腸癌風險聯繫在一起，這可能解釋了為什麼更多年輕人患上這種疾病。 為了確定從腸道炎症到結腸癌的早期步驟，雷斯爾及其團隊研究了兩個具有APC突變的小鼠模型，這是人類中最常見的結腸癌相關突變。
第一種小鼠模型由共同作者辛西婭西爾斯博士開發，她是布隆伯格-基梅爾免疫治療學教授，約翰霍普金斯大學醫學院的醫學和腫瘤學教授，同時也是約翰霍普金斯大學彭博公共衛生學院的分子微生物學和免疫學教授。 這種小鼠模型攜帶一個APC基因突變副本，並且腸道內充滿了在結腸癌患者中發現的一種炎症性細菌，提供了一個獨特的系統來研究潛在的基因-環境相互作用。
第二種小鼠模型由共同作者埃裡克費爾博士開發，他是密歇根大學羅格爾癌症中心主任。 這種小鼠模型攜帶兩個APC基因突變副本，提供了一個僅由遺傳因素驅動的結腸癌潛在模型。
通常情況下，這兩種小鼠模型都會發展出嚴重的結腸腫瘤。 然而，當雷斯爾及其同事敲除小鼠的一個HMGA1基因副本時，腫瘤數量減少，小鼠存活時間延長。 “這一結果令人鼓舞，因為它表明如果我們能阻斷HMGA1功能的50%，就可以顯著影響腫瘤發展，而不會對小鼠產生任何不良健康影響。” 她表示。 事實上，只有一個HMGA1基因副本的小鼠壽命正常。
接下來，他們使用單細胞基因測序技術，試圖確定為什麼減少HMGA1具有抗腫瘤效果。 他們發現，HMGA1啟動了通常在結腸幹細胞中活躍的基因，導致突變結腸幹細胞的擴增和腫瘤發展。
結腸幹細胞通常負責修復和完全替換人體結腸的內襯，這是一個每幾天發生一次、對生命至關重要的過程。 然而，在攜帶APC突變的動物中激活幹細胞基因會導致突變細胞增殖並生成腫瘤。 初步結果還表明，高水準的HMGA1可能使突變腫瘤細胞逃避免疫細胞的檢測，阻止抗腫瘤免疫反應，儘管還需要進一步研究來確認這一點。
使用一種稱為轉座酶可及染色質測序（ATAC-seq）的新技術，雷斯爾及其團隊發現，HMGA1通過“打開”通常被隱藏的基因組區域發揮作用。 “通過打開基因組區域，HMGA1允許其他蛋白質跳上DNA並以不受控制的方式激活幹細胞基因表達。” 雷斯爾說。 其中一個被HMGA1啟動的基因是ASCL2，該基因在另一項研究中與早發性結腸癌相關。 “這特別有趣，因為它可能有助於解釋為什麼我們在年輕人中看到更多的結
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腸癌。” 她解釋道。
研究團隊在檢查結腸癌患者的樣本時確認，他們的發現也適用於人類結腸癌，發現高水準的HMGA1和大多數在小鼠模型中活躍的幹細胞基因。
“現在我們知道HMGA1正在推動結腸腫瘤的發展，百萬美元的問題是如何在治療中阻斷它？” 雷斯爾說。 “我們非常有興趣開發阻斷HMGA1並刺激免疫系統攻擊腫瘤的療法。”
她和她的同事們目前正在測試阻斷HMGA1及其激活的幹細胞基因的方法，作為一種潛在的結腸癌治療方法。 他們還在研究HMGA1在其他癌症中的作用，包括血液和胰腺癌症，這些癌症中也存在升高的HMGA1水準。 “我們的發現不僅可能與結腸腫瘤相關，而且可能與廣泛的人類癌症譜系相關。” 她表示。
這項發表於《臨床研究雜誌》的研究，可能提供了一塊缺失的拼圖，解釋了為什麼腸道微生物群的變化與美國結腸癌發病率上升有關，尤其是在年輕人中。
之前的研究發現，在患有結腸癌的患者腫瘤中，HMGA1基因表達水準較高，但科學家們並不清楚HMGA1在此過程中的具體作用。 約翰霍普金斯大學基梅爾癌症中心的醫學、病理學和腫瘤學教授琳達雷斯爾博士及其同事證明，HMGA1有助於激活攜帶腺瘤性息肉病（APC）基因突變的小鼠體內的一系列腫瘤促進基因網路。 APC基因於1991年由基梅爾癌症中心研究人員發現，其突變發生在超過90%的結直腸腫瘤中。
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“HMGA1就像一把分子'鑰匙'，它'打開'基因組的某些區域，啟動突變結腸細胞中的幹細胞基因，從而推動腫瘤的發展和進展。” 雷斯爾博士解釋道。
“該基因編碼的HMGA1蛋白是一種所謂的'表觀遺傳調節因數'，意味著它可以調節我們基因組的結構，打開或關閉不同的區域以啟動或抑制基因表達。 表觀遺傳調節因數會根據許多不同的因素改變基因表達，如突變、生長因數信號、炎症、感染和其他環境線索。 ”
現代飲食中富含超加工食品導致的慢性腸道炎症，已被與更高的結腸癌風險聯繫在一起，這可能解釋了為什麼更多年輕人患上這種疾病。 為了確定從腸道炎症到結腸癌的早期步驟，雷斯爾及其團隊研究了兩個具有APC突變的小鼠模型，這是人類中最常見的結腸癌相關突變。
第一種小鼠模型由共同作者辛西婭西爾斯博士開發，她是布隆伯格-基梅爾免疫治療學教授，約翰霍普金斯大學醫學院的醫學和腫瘤學教授，同時也是約翰霍普金斯大學彭博公共衛生學院的分子微生物學和免疫學教授。 這種小鼠模型攜帶一個APC基因突變副本，並且腸道內充滿了在結腸癌患者中發現的一種炎症性細菌，提供了一個獨特的系統來研究潛在的基因-環境相互作用。
第二種小鼠模型由共同作者埃裡克費爾博士開發，他是密歇根大學羅格爾癌症中心主任。 這種小鼠模型攜帶兩個APC基因突變副本，提供了一個僅由遺傳因素驅動的結腸癌潛在模型。
通常情況下，這兩種小鼠模型都會發展出嚴重的結腸腫瘤。 然而，當雷斯爾及其同事敲除小鼠的一個HMGA1基因副本時，腫瘤數量減少，小鼠存活時間延長。 “這一結果令人鼓舞，因為它表明如果我們能阻斷HMGA1功能的50%，就可以顯著影響腫瘤發展，而不會對小鼠產生任何不良健康影響。” 她表示。 事實上，只有一個HMGA1基因副本的小鼠壽命正常。
接下來，他們使用單細胞基因測序技術，試圖確定為什麼減少HMGA1具有抗腫瘤效果。 他們發現，HMGA1啟動了通常在結腸幹細胞中活躍的基因，導致突變結腸幹細胞的擴增和腫瘤發展。
結腸幹細胞通常負責修復和完全替換人體結腸的內襯，這是一個每幾天發生一次、對生命至關重要的過程。 然而，在攜帶APC突變的動物中激活幹細胞基因會導致突變細胞增殖並生成腫瘤。 初步結果還表明，高水準的HMGA1可能使突變腫瘤細胞逃避免疫細胞的檢測，阻止抗腫瘤免疫反應，儘管還需要進一步研究來確認這一點。
使用一種稱為轉座酶可及染色質測序（ATAC-seq）的新技術，雷斯爾及其團隊發現，HMGA1通過“打開”通常被隱藏的基因組區域發揮作用。 “通過打開基因組區域，HMGA1允許其他蛋白質跳上DNA並以不受控制的方式激活幹細胞基因表達。” 雷斯爾說。 其中一個被HMGA1啟動的基因是ASCL2，該基因在另一項研究中與早發性結腸癌相關。 “這特別有趣，因為它可能有助於解釋為什麼我們在年輕人中看到更多的結
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研究團隊在檢查結腸癌患者的樣本時確認，他們的發現也適用於人類結腸癌，發現高水準的HMGA1和大多數在小鼠模型中活躍的幹細胞基因。
“現在我們知道HMGA1正在推動結腸腫瘤的發展，百萬美元的問題是如何在治療中阻斷它？” 雷斯爾說。 “我們非常有興趣開發阻斷HMGA1並刺激免疫系統攻擊腫瘤的療法。”
她和她的同事們目前正在測試阻斷HMGA1及其激活的幹細胞基因的方法，作為一種潛在的結腸癌治療方法。 他們還在研究HMGA1在其他癌症中的作用，包括血液和胰腺癌症，這些癌症中也存在升高的HMGA1水準。 “我們的發現不僅可能與結腸腫瘤相關，而且可能與廣泛的人類癌症譜系相關。” 她表示。
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