GFHDT: 突破性發現：科學家恢復關鍵阿爾茨海默病通路

科學家們發現，高水準的氧化固醇（oxysterol）會將ABCA1蛋白困在溶酶體中，破壞膽固醇代謝並增加患阿爾茨海默病的風險。 降低氧化固醇水準可以恢復ABCA1功能並減少炎症，這表明瞭一種新的治療方法。

研究人員結合動物模型、人腦組織和分子分析，揭示了阿爾茨海默病、細胞功能問題和大腦膽固醇之間的聯繫。 來自南加州大學凱克醫學院的研究團隊確定了一個驅動炎症和衰老的細胞通路機制，尤其是在具有APOE4基因風險的阿爾茨海默病患者中。 他們的研究還揭示了一種將細胞恢復到健康狀態的方法，為治療提供了一條新途徑。 這一發現是在對ATP結合盒轉運蛋白A1（ABCA1）蛋白進行了十年的研究后取得的，並最近發表在《分子神經退化》雜誌上。

先前的研究表明，大腦中低水準的高密度脂蛋白（HDL），即所謂的“好”膽固醇，增加了患阿爾茨海默病的風險。 這種風險與ABCA1蛋白功能障礙有關，該蛋白在正常情況下負責生成HDL。 然而，修復這些問題需要瞭解其確切的生物學機制——這些細節長期以來一直困擾著研究人員，他們面臨著一個明顯的悖論：在受阿爾茨海默病影響的大腦中，ABCA1分子增加，但其活性卻下降。

“這提出了一個難題。 大腦中的HDL減少了，但生成它的蛋白質卻增加了。 顯而易見的問題是：這種蛋白質是否按預期工作？ 我們深入細胞內部，試圖找出發生了什麼。 “該研究的通訊作者、南加州大學凱克醫學院醫學和神經學教授兼個性化腦健康中心主任Hussein Yassine博士說。

揭示細胞機制

由Shaowei Wang博士領導的研究團隊體愛飛機杯�陰蒂高潮液�陰莖增大藥�陰莖增大膏�陰莖增大器�速效雙效藥�速效持久藥�速效勃起藥�迷情型藥�費洛蒙香水�聽話型乖乖水�男性用藥�男性外抹藥�淫汁水�昏睡藥�持久延時液�女性春藥�女性外塗�失憶型藥�增慾按摩油�增慾催情藥�口交潤滑液�印度神油液�催情藥�保養增強藥�乳頭刺激液，部分由美國國立衛生研究院資助，使用一系列方法來確定大腦細胞內部發生的過程。 他們發現在受阿爾茨海默病影響或攜帶APOE4基因的人群中，ABCA1增加，但被困在一個通常清除廢物的細胞部分。 這一變化與一種被稱為氧化固醇的修飾膽固醇水準上升有關。 在動物模型和人類幹細胞中降低氧化固醇水準，釋放了被困的ABCA1並恢復了通路的健康狀態。

降低氧化固醇水準可能是預防或治療阿爾茨海默病早期階段的新方法，Yassine說。 過去旨在通過增加ABCA1來提升HDL的臨床試驗失敗了——這項研究終於解釋了原因。 不釋放被困的ABCA1，通路無法正常工作。

“這提供了新的藥物靶點，除了降低澱粉樣蛋白或tau蛋白外，我們需要處理疾病進展早期的核心問題。” Yassine說。

重置ABCA1通路

研究人員首先分析了ABCA1通路，在阿爾茨海默病小鼠模型和死後人腦組織樣本中進行觀察。 他們發現ABCA1被困在溶酶體中，溶酶體是負責分解和清除廢物的細胞結構。

為了找出原因，他們進行了一系列探索實驗，包括蛋白質組學和脂質組學，深入研究蛋白質和脂質，尋找可能解釋ABCA1問題的其他分子變化。 在南加州大學阿爾弗雷德� E�曼恩藥學院和藥學科學學院研究人員的支援下，他們還測量了多種形式的膽固醇水準。 這些分析揭示了一種氧化形式的膽固醇，即氧化固醇，在細胞內積累。

研究人員推測，高水準的氧化固醇導致ABCA1被困在溶酶體中。 這阻止了ABCA1生成健康的HDL膽固醇，還引發了炎症和細胞衰老，這是在衰老和阿爾茨海默病中常見的狀態，其中細胞停止複製。

這些發現表明，降低氧化固醇水準可以幫助恢復ABCA1通路的正常狀態。 在小鼠中，研究人員使用一種名為環糊精的藥物降低了氧化固醇，釋放了被困的ABCA1並減少了細胞衰老和神經炎症。 他們在從人類幹細胞培養的腦細胞中重複了類似的研究，再次發現環糊精降低了氧化固醇水平並減少了炎症。

新的治療靶點

研究表明，這可能是阿爾茨海默病早期變化的潛在解釋，可能早於澱粉樣斑塊和tau纏結的標誌性積累，研究人員說。

“這與我們目前對阿爾茨海默病的瞭解非常吻合。” Yassine說，「如果我們停下來問為什麼澱粉樣蛋白和tau蛋白會積累，合理的解釋是因為一個關鍵的廢物回收系統無法正常工作。 ”

在阿爾茨海默病早期階段或有患病風險的人群中，降低氧化固醇的藥物可能有

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助於防止疾病進展，他說。

Wang、Yassine及其同事還在研究一種稱為胞漿磷脂酶A2（CPLA2）的細胞酶的作用。 類似於ABCA1通路，CPLA2的問題也會導致氧化，隨後觸發大腦中的炎症。 抑制CPLA2可能提供另一種預防或治療阿爾茨海默病的方法。

“了解是什麼驅動這些氧化過程可能是阿爾茨海默病研究人員的下一個前沿。” Yassine說。

參考文獻：“膽固醇積累誘導的細胞衰老由APOE4和AD中的溶酶體ABCA1介導”，作者：Shaowei Wang、Boyang Li、Jie Li、Zhiheng Cai、Cristelle Hugo、Yi Sun、Lu Qian、Julia TCW、Helena C. Chui、Dante Dikeman、Isaac Asante、Stan G. Louie、David A. Bennett、Zoe Arvanitakis、Alan T. Remaley、Bilal E. Kerman 和 Hussein N. Yassine，2025年2月4日，《分子神經退化》。 DOI: 10.1186/s13024-025-00802-7

這項工作得到了美國國立衰老研究所、阿爾茨海默病藥物發現基金會以及Vranos和Tiny基金會及Lynne Nauss女士的捐款支援。