GFHDT: 肝細胞成熟與特化的新見解可能推動再生醫學的發展
肝細胞成熟與特化的新見解可能推動再生醫學的發展
16 Jan 2026 at 08:08pm
伊利諾伊大學的研究人員確定了一個協調肝細胞成熟和多倍體化的關鍵過程，多倍體化是指細胞攜帶超過兩組染色體的狀態。 他們的研究結果發表在《基因與發育》雜誌上，揭示了肝細胞特化的機制，這將有助於再生醫學的努力。
人類肝臟執行超過150種專門功能，包括過濾血液、清除廢物、調節血糖和消化脂肪。 肝細胞——肝臟的主要細胞類型——在出生時已經完全形成，但在生命的最初幾周內仍然處於休眠狀態。 在此期間，它們逐漸成熟並發展出專門的特性。
幾十年來，生物學家一直在思考肝細胞如何在出生後成熟並獲得其特定功能。 此外，科學家們如何利用這些知識來改善肝臟的再生，肝臟是唯一一個可以在受傷后自我再生或修復的內部器官？
“在過去15到20年中，生物學家已經擅長分離幹細胞，”伊利諾伊大學生物化
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學教授Nash Kalsotra說，他是該論文的通訊作者。 “我們可以將幹細胞分化為各種細胞類型，在再生生物學方面有很大的前景。 我們可以將這些細胞提供給受損的器官，但它們功能較差，因為它們停留在胎兒樣未成熟狀態。 因此，問題是：『我們如何幫助這些原始細胞成熟？ '這是我們需要跨越的下一個生物學前沿。 ”
Kalsotra實驗室通過研究肝細胞如何在出生後正常成熟來回答這個問題。 在當前的研究中，他們首先評估了上皮因數ESRP2，這是一種已知在肝臟中控制RNA剪接的調控蛋白。 ESRP2在胎兒中不存在，但在出生後被啟動。
“我們知道（ESRP2）在肝細胞開始成熟時被啟動，但這是一種巧合，還是ESRP2蛋白實際上參與了肝細胞的成熟？” 該研究的第一作者Sushant Bangru（生物化學博士）說。
實驗室成員採用了一種巧妙的遺傳學、單細胞轉錄組學和成像方法，生成了可以隨意開啟和關閉ESRP2蛋白功能的小鼠模型。
去除ESRP2使成年肝臟變得不成熟，而小鼠幼崽肝臟中ESRP2的過早啟動加速了它們的成熟和代謝功能。 結論是：ESRP2是一個決定性因素，對肝功能有直接影響，促使肝細胞向成熟轉變。
“我們注意到，轉錄後調控微調了基因表達的最後階段，”Kalsotra說。 “在成熟的肝臟中，替代剪接有許多變化，用於產生正確的蛋白質變體組合。 這是一個定性的變化——使用相同的基因但得到不同的產物。 還有許多通過微RNA進行的定量變化，減少某些RNA的數量並微調肝細胞中蛋白質的數量。 ”
接下來，Kalsotra實驗室致力於尋找ESRP2的直接和間接靶標，揭示其整個調控網路。 令人驚訝的是，他們觀察到大量ESRP2結合到非編碼微RNA-122（miR-122），這是一種已知的肝細胞多倍體化的調節因數。
“肝臟在出生後獲得了高比例的多倍體
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肝細胞，肝細胞多倍體化的機制是通過miR-122驅動的胞質分裂失敗，這是細胞分裂的最後階段，其中單個細胞的細胞質分裂成兩個獨立的子細胞，”Kalsotra說。
“出生後的多倍體激增對於肝細胞的功能特化至關重要，並保護肝臟免受未來癌症的發生。”
團隊發現ESRP2活性對於出生後miR-122的定時生產和肝細胞多倍體化是必需的。 ESRP2如何指導RNA剪接或優化miR-122的生產以引導多倍體化是一個尚未解決的問題，Kalsotra實驗室正在努力回答這個問題。
“肝臟沒有專門的幹細胞儲備，”Kalsotra說。 “只有現有的健康肝細胞可以在成年人中產生新的細胞。 通常情況下，肝細胞是靜止的，但在受傷或死亡的情況下，倖存的肝細胞首先失去成熟度再進行分裂。 目前，我們正在學習如何誘導成年細胞重新進入未成熟狀態，然後再恢復到完全功能狀態。 這將幫助我們根據有機體的需求調整再生反應。 ”
人類肝臟執行超過150種專門功能，包括過濾血液、清除廢物、調節血糖和消化脂肪。 肝細胞——肝臟的主要細胞類型——在出生時已經完全形成，但在生命的最初幾周內仍然處於休眠狀態。 在此期間，它們逐漸成熟並發展出專門的特性。
幾十年來，生物學家一直在思考肝細胞如何在出生後成熟並獲得其特定功能。 此外，科學家們如何利用這些知識來改善肝臟的再生，肝臟是唯一一個可以在受傷后自我再生或修復的內部器官？
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學教授Nash Kalsotra說，他是該論文的通訊作者。 “我們可以將幹細胞分化為各種細胞類型，在再生生物學方面有很大的前景。 我們可以將這些細胞提供給受損的器官，但它們功能較差，因為它們停留在胎兒樣未成熟狀態。 因此，問題是：『我們如何幫助這些原始細胞成熟？ '這是我們需要跨越的下一個生物學前沿。 ”
Kalsotra實驗室通過研究肝細胞如何在出生後正常成熟來回答這個問題。 在當前的研究中，他們首先評估了上皮因數ESRP2，這是一種已知在肝臟中控制RNA剪接的調控蛋白。 ESRP2在胎兒中不存在，但在出生後被啟動。
“我們知道（ESRP2）在肝細胞開始成熟時被啟動，但這是一種巧合，還是ESRP2蛋白實際上參與了肝細胞的成熟？” 該研究的第一作者Sushant Bangru（生物化學博士）說。
實驗室成員採用了一種巧妙的遺傳學、單細胞轉錄組學和成像方法，生成了可以隨意開啟和關閉ESRP2蛋白功能的小鼠模型。
去除ESRP2使成年肝臟變得不成熟，而小鼠幼崽肝臟中ESRP2的過早啟動加速了它們的成熟和代謝功能。 結論是：ESRP2是一個決定性因素，對肝功能有直接影響，促使肝細胞向成熟轉變。
“我們注意到，轉錄後調控微調了基因表達的最後階段，”Kalsotra說。 “在成熟的肝臟中，替代剪接有許多變化，用於產生正確的蛋白質變體組合。 這是一個定性的變化——使用相同的基因但得到不同的產物。 還有許多通過微RNA進行的定量變化，減少某些RNA的數量並微調肝細胞中蛋白質的數量。 ”
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“肝臟在出生後獲得了高比例的多倍體
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“出生後的多倍體激增對於肝細胞的功能特化至關重要，並保護肝臟免受未來癌症的發生。”
團隊發現ESRP2活性對於出生後miR-122的定時生產和肝細胞多倍體化是必需的。 ESRP2如何指導RNA剪接或優化miR-122的生產以引導多倍體化是一個尚未解決的問題，Kalsotra實驗室正在努力回答這個問題。
“肝臟沒有專門的幹細胞儲備，”Kalsotra說。 “只有現有的健康肝細胞可以在成年人中產生新的細胞。 通常情況下，肝細胞是靜止的，但在受傷或死亡的情況下，倖存的肝細胞首先失去成熟度再進行分裂。 目前，我們正在學習如何誘導成年細胞重新進入未成熟狀態，然後再恢復到完全功能狀態。 這將幫助我們根據有機體的需求調整再生反應。 ”
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