GFHDT: 顱骨骨髓終生擴張並在衰老期間保持健康

顱骨骨髓終生擴張並在衰老期間保持健康

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顱骨骨髓血管和一個年輕成年（左）和老年（右）小鼠的顱骨骨髓（紅色：CD31，綠色：Endomucin，藍色：DAPI）。�版權：�馬克斯普朗克分子生物醫學研究所 / Bong-Ihn Koh�下載

血液血管和骨髓中的各種基質細胞為造血幹細胞（HSCs）提供了一個理想的微環境，使它們能夠持續產生我們體內的所有血細胞。 隨著年齡的增長，這些關鍵的生態位成分逐漸退化，骨髓產生健康血細胞的能力顯著下降，導致與年齡相關的炎症和疾病。 德國明斯特馬克斯普朗克分子生物醫學研究所的研究人員發現，顱骨骨髓是骨髓老化的一個令人驚訝的例外，實際上在生命中不斷增加血液生產。 顱骨骨髓中的特化血管繼續生長並推動其擴張，使其成為衰老身體中一個獨特的終生血管生長案例。

血液血管和骨髓中的各種基質細胞為造血幹細胞（HSCs）提供了理想的微環境，使它們能夠持續產生我們體內的所有血細胞。 隨著時間的推移，這些關鍵的生態位成分逐漸退化，骨髓產生健康血細胞的能力顯著下降，導致與年齡相關的炎症和疾病。 儘管這一直是幾十年來的研究熱點，但尚不清楚不同骨骼中的骨髓隔室是否以相同的方式老化。 德國明斯特馬克斯普朗克分子生物醫學研究所的一組研究人員首次解決了這一基本問題，使用創新的成像技術和功能測試表明，顱骨骨髓是骨髓老化的一個令人驚訝的例外，實際上在生命中不斷增加血液生產。 顱骨骨髓中的特化血管也繼續生長並推動這種擴張，使其成為衰老身體中一個獨特的終生血管生長案例。 這一令人驚訝的發現有潛力重塑我們對血液生產的根本理解，並對與年齡相關的免疫學和血液學疾病有更廣泛的影響。

骨髓微環境決定了造血幹細胞的自我更新和命運，這些幹細胞製造了我們體內所有的血細胞。 這一複雜而精細調節的HSC維持網路在衰老過程中被破壞，導致免疫細胞的不成比例生產及其整體功能的下降。 作為這一生態位的關鍵組成部分，血液血管在大多數器官中隨著年齡的增長數量減少並失去功能完整性。 脂肪過度積累、骨質流失、嚴重炎症和髓系細胞相對於淋巴細胞的強烈偏倚也是骨髓老化的主要標誌。 我們身體的大多數骨頭都含有骨髓，但長骨（如手臂和腿）和平骨（如顱骨）通過不同的發育和骨化過程形成。 由於其薄而近乎透明的物理特性，小鼠的顱骨長期以來一直被用作活體內成像平臺，以追蹤活體小鼠骨髓中的HSC活動，假設不同骨骼中的所有骨髓微環境都是可比較的。

馬克斯普朗克研究所的科學家們挑戰了這一假設，並提出了一個問題：所有骨髓隔室是否以相同的方式老化？ 他們現在發現，顱骨骨髓具有非常獨特的性質，使其能夠在成年後不斷擴張，並在整個生命過程中對老化標誌表現出驚人的韌性。 當馬克斯普朗克研究所的Ralf H. Adams領導的研究團隊使用特殊成像技術可視化整個頭蓋骨（即顱頂）的整個血管網路和所有骨髓細胞時，這一顯著觀察得以實現。 使用這種方法，科學家們能夠比較老化過程中頭蓋骨骨髓的整體變化。

該研究的第一作者、Ralf H. Adams實驗室的博士後研究員Bong-Ihn Koh在比較完全成長的年輕成年小鼠與95周齡的老年小鼠的顱骨時，遇到了一個完全出乎意料的變化：“年輕成年小鼠的頭蓋骨骨髓非常少，我沒有預料到在老化過程中骨髓總量會有任何重大變化。 但當我第一次看到老年小鼠的顱骨時，我驚訝地發現頭蓋骨現在已經完全充滿了骨髓和血管。 “ 這種顱骨骨髓的持續增長也在年輕成人與老年受試者的計算機斷層掃描（CT）圖像中得到了觀察。

通過各種藥物治療來調節血管，科學家們發現，顱骨骨髓中的持續血管生長驅動了其在生命中的顯著擴張。 “我們身體各個器官中的大多數血管床在老化過程中數量減少並失去功能。 顱骨骨髓在老化過程中的巨大擴張確實令人驚訝，但顱骨骨髓內血管數量的顯著增加更加令人驚訝。 我們認為這是身體中一個非常獨特的終生血管生長案例。 “Koh說。 不僅顱骨骨髓和血管隨著年齡的增長顯著增長，而且造血幹細胞的微環境

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對老化的主要標誌表現出韌性，並在整個生命過程中保持驚人的健康狀態。 “在老化小鼠的股骨中觀察到的所有主要老化標誌，如脂肪過度積累、炎症和免疫細胞類型的偏倚，在同一小鼠的顱骨骨髓中幾乎不存在。 事實上，各種功能實驗最終證明，老化顱骨骨髓的微環境使HSCs比長骨中的更好。 “Koh說。 當前的研究還顯示了老年小鼠顱骨和股骨骨髓中的造血幹細胞和構成骨髓血管的內皮細胞的分子途徑存在差異。 “雖然我們現在知道顱骨骨髓在老化過程中繼續生長並保持驚人的健康，但我們仍需弄清楚這種滋養和韌性的微環境是如何創建和維持的。” Koh說。 “這真的只是冰山一角。 瞭解某些生態位成分的獨特調節方式將使我們能夠應用這些知識，使其他骨髓隔室也能抵抗老化。 ”

這項發表在《自然》雜誌上的開創性研究不僅是衰老研究領域的重大貢獻，還有巨大的潛力從根本上改變我們對相似組織之間特化功能的理解，例如顱骨骨髓在一般生理和各種疾病中的獨特免疫功能。

該跨學科研究由首爾峨山醫療中心的Young Jun Choi、柏林夏里特大學醫學中心的Peter Vajkoczy和美因茨大學醫學中心的Daniela S. Krause合作進行。