GFHDT: 吲哚-3-丙酸將腸道功能障礙與糖尿病視網膜病變聯繫起來：一種生物標誌物和新型治療方法
吲哚-3-丙酸將腸道功能障礙與糖尿病視網膜病變聯繫起來：一種生物標誌物和新型治療方法
27 Jan 2026 at 07:56pm
背景在糖尿病中，宿主和微生物對色氨酸（Trp）的代謝均發生改變; 然而，其分子機制尚未完全闡明。
目的我們在2型糖尿病模型db/db小鼠中採用策略增加血管緊張素轉換酶-2（ACE-2）依賴性或非依賴性的Trp吸收，並測試這些策略能否預防糖尿病視網膜病變（DR）的發展，這是糖尿病最常見的微血管併發症。 此外，我們還調查了有和無DR的人類體內的Trp代謝物水準。
設計通過灌胃給予保留腸道ACE2：鈉偶聯中性氨基酸轉運蛋白表達的基因工程細菌，實現了增強ACE-2依賴的Trp吸收。 通過灌胃給予經溶質載體家族15成員1吸收的Trp二肽（異亮氨酸-Trp; IW）實現了ACE-2非依賴的Trp吸收。 這兩種策略均作為預防（6個月治療）或干預（3個月治療）使用，最後進行腸道、代謝和視網膜研究，包括空間質譜（MS）。 測量了2型糖尿病（T2D）有DR（n=30）和無DR（n=40）個體以及健康對照（n=35）的血漿Trp代謝物和腸道通透性標誌物。
結果副乾酪乳桿菌-ACE2或IW治療預防了DR，糾正了菌群失調，富集了Trp代謝細菌，改善了腸道屏障完整性，增強了腸促胰島素分泌，並恢復了db/db小鼠的葡萄糖穩態。 空間MS在視網膜色素上皮層中確定了吲哚丙酸（IPA）是一種保護後部血視網膜屏障的代謝物。 患有DR的T2D個體表現出內毒素血症和腸道屏障破壞的血清標誌物升高，同時有益代謝物IPA水準降低和有毒代謝物吲哚硫酸鹽水準升高。
結論恢復Trp代謝或IPA的營養干預策略可作為DR的生物標誌物和治療方法。
引言
人類宿主與其微生物組密不可分，已經與其共同進化，導致將大約60%的人類代謝外包給微生物。 腸道提供了體內主要的微生物組，代表約1000種微生物物種。 腸道微生物組失調與一系列病理相關，如腦血管疾病、帕金森病、癌症、肥胖和糖尿病視網膜病變（DR）。
色氨酸（Trp）是一種不可或缺的膳食氨基酸，在調節腸道免疫系統、抑制炎症和維持微生物穩態方面發揮關鍵作用，但Trp吸收在糖尿病中減少。 Trp的代謝由多個信號通路協調，主要是犬尿氨酸、血清素和吲哚通路。 犬尿氨酸和血清素相關代謝物由宿主細胞生成，而吲哚代謝則由腸道微生物進行，代謝物隨後作用於宿主細胞。 大約85種微生物物種通過酶色氨酸酶將膳食Trp代謝為吲哚。
此前，我們發現上皮血管緊張素轉換酶2（ACE2）作為腸道上皮細胞轉運Trp的轉運蛋白鈉偶聯中性氨基酸轉運蛋白（B0AT1）的伴侶，並在腸道上皮的頂膜中形成穩定的異二聚體[（ACE2：B0AT1）₂]。 我們展示了在糖尿病小腸中，ACE2的表達與B0AT1的表達平行。 使用表達可溶性ACE2的基因工程副乾酪乳桿菌（LP-ACE2），我們展示了從微生物衍生的血管緊張素II生成血管緊張素1-7（Ang 1-7），並通過啟動MAS受體保留內源性ACE2：B0AT1表達。
在本研究中，我們證明瞭通過ACE2依賴或非依賴機制改善Trp吸收的策略，
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或直接補充有益的Trp代謝物如吲哚丙酸（IPA），可預防DR的發展，減輕糖尿病引起的菌群失調和腸道上皮屏障損傷，並通過增加腸促胰島素釋放改善代謝穩態。 據我們所知，我們首次表明有益代謝物IPA存在於視網膜色素上皮（RPE）中，這些細胞生成後部血視網膜屏障，並通過體外研究證實IPA直接增加關鍵核受體芳烴受體（AhR）和孕烷X受體（PXR）的表達，這些受體調節RPE細胞中的屏障功能。 在僅患有DR這一微血管併發症而沒有其他血管併發症的糖尿病個體佇列中，我們發現與年齡-性別匹配的糖尿病和非糖尿病對照相比，IPA水準較低，而有害代謝物吲哚硫酸鹽（IS）水準升高。 這些數據共同表明，失調的Trp代謝對DR的發展具有重大影響，因為IPA可能作為DR的生物標誌物，其補充可能對DR的治療管理有效。
主要研究結果
DR病理與腸道Trp吸收減少直接相關
研究評估了兩種獨立策略來測試Trp吸收在DR發病機制中的作用。 一種方法針對ACE2依賴機制，另一種針對ACE2非依賴通路。 對於ACE2依賴方法，我們給予LP-ACE2，此前已在1型糖尿病模型Akita小鼠中顯示可保留腸道上皮ACE2表達。 LP-ACE2通過口服灌胃給予，每週三次，持續6個月，從高血糖開始時開始。 正如預期，這種治療導致糖尿病腸道上皮中ACE2：B0AT1二聚體表達的保留，並且還增加了血漿中的ACE2水準。
視網膜功能評估顯示，db/db鹽水治療小鼠與野生型（WT）對照相比，光適應a波振幅顯著降低（41.958.23 vs 115.37.41;p=0.0005）。 LP-ACE2和IW治療均顯著恢復a波振幅（94.4915.16，p=0.0118和106.09.30，p=0.0052）。 在暗適應條件下，db/db鹽水小鼠的a波和b波振幅也顯著降低，而IW治療顯著改善了兩種振幅。
視網膜血管退化是DR的標誌，通過計算無細胞毛細血管數量進行量化。 如預期，db/db鹽水小鼠比WT對照表現出明顯更多的無細胞毛細血管（11.01.15 vs 4.800.66;p=0.0031）。 LP-ACE2和IW治療均顯著減少了無細胞毛細血管數量（6.51.19，p=0.0451;和6.251.25，p=0.0331）。 這些發現表明，通過ACE2依賴或非依賴機制增強Trp吸收可改善DR。
增強Trp吸收改善db/db小鼠的代謝和腸道功能
代謝終點評估顯示，IW治療導致體重減輕和血糖降低。 胰島素水準降低，胰島素敏感性和β細胞功能改善，血清腸促胰島素GLP-1和GIP水準升高。 這些發現表明LP-ACE2和IW治療增強糖尿病小鼠的葡萄糖穩態和胰島素反應性。
腸道微生物組分析顯示，db/db小鼠的α多樣性顯著降低（109.410.52）與WT對照（152.310.96;p=0.03）相比。 令人驚訝的是，LP-ACE2治療進一步降低了α多樣性，而IW二肽治療顯著增加了α多樣性（198.411.3;p=0.0001 vs 未經治療的db/db）。
在屬水準上，我們重點關注與Trp代謝、腸道屏障完整性、葡萄糖穩態和炎症級聯相關的細菌。 在db/db小鼠中，關鍵產生有益吲哚代謝物的Bacteroides和Bifidobacterium分別減少了87%和64%，而產生有毒代謝物吲哚硫酸的Barnesiella升高了113.5%。 兩種治療都恢復了Bacteroides，同時降低了Barnesiella豐度。
腸道形態學評估顯示，db/db小鼠的絨毛長度減少，但在兩種治療組中恢復到接近正常水準。 絨毛與隱窩比值在db/db小鼠中顯著較低（3.390.12 vs 4.990.30;p=0.03），並在治療后正常化。 Ki67免疫染色顯示，未經治療的db/db小鼠隱窩細胞增殖減少，而在LP-ACE2和IW治療組中增加。 這些發現表明上皮更新和吸收能力增強。
IPA作為關鍵代謝物保護視網膜功能
空間質譜分析證實RPE層中存在IPA，該層構成後部血視網膜屏障。 IPA是一種由微生物衍生的Trp代謝物，以其強大的抗氧化和抗炎特性而聞名。 雖然IPA在腸道中由共生細菌產生，但其生物學影響是系統性的，暗示其在腸道以外的遠端器官中的作用。
IPA治療顯著增加了腸道上皮標誌物ZO-1和p120-連環蛋白的表達。 同樣，腸道血管的內皮完整性也得到改善，表現為VE-鈣粘蛋白表達增加和PV1表達減少。 IPA、LP-ACE2或IW治療顯著增加了db/db小鼠中的GLP-1和GIP血漿濃度。 這些發現表明IPA類似於LP-ACE2和IW，可改善腸道屏障完整性和增強腸促胰島素分泌，可能有助於改善糖尿病中的葡萄糖穩態。
人類研究證實IPA與DR的關聯
在T2D中，血漿Trp水平顯著低於健康對照（19.860.71 vs 24.281.25;p=0.0012），而在DR患者中進一步降低（16.50.53;p=0.0063）。 吲哚水準在T2D（0.740.07 vs 0.380.03;p=0.0055）和T2D伴DR（0.790.08;p=0.0010）組中均顯著高於健康對照。
IPA水準在T2D（140.516.29;p<0.0001）中顯著降低，在T2D伴DR（80.048.32）中進一步減少，與健康個體（27232.25;p<0.0001）相比。 有害代謝物IS的水準在有和無DR的T2D患者中均顯著升高。
腸道屏障功能評估顯示，T2D個體的FABP2水準顯著高於健康對照（20.612.98 vs 6.860.93;p=0.0424），在DR患者中進一步增加（36.474.99;p=0.0134），表明DR中受損的L-Trp代謝與腸道屏障功能障礙之間存在聯繫。 肽聚糖夜色春藥網官網夜色春藥網線上網店夜色春藥熱銷商品推薦關於夜色春藥網夜色春藥網獨家資訊夜色春藥網半價購買夜色春藥網配送方式夜色春藥網全部商品夜色春藥網必買商品夜色春藥網LINE直購夜色春藥網折扣活動（PGN）和脂多糖結合蛋白（LBP）水準在T2D和T2D伴DR佇列中均顯著升高。 這些發現突顯了T2D中改變的Trp代謝與腸道屏障功能障礙之間的強關聯，IPA和FABP2可能成為DR存在的潛在預測生物標誌物。
討論與結論
本研究共同支援Trp代謝、腸道屏障完整性和DR發展之間的機制聯繫。 Trp吸收通過兩種不同的腸道途徑發生：ACE2依賴機制（ACE2：B0AT1）和ACE2非依賴機制（SLC15A1/PEPT1），這兩種機制在T2D啮齒動物模型中均受損。 值得注意的是，通過SLC15A1吸收的Ile-Trp二肽繞過了糖尿病中受損的ACE2：B0AT1途徑，並對腸道產生與使用LP-ACE2相當的保護作用，LP-ACE2是一種增強腸道RAS系統保護臂活性的基因工程益生菌。
兩種干預都增強了腸促胰島素分泌，減少了高血糖，並恢復了腸道上皮和內皮屏障完整性，強調了腸道-視網膜軸在DR發病機制中的重要性。 通過多種功能和結構終點，包括無細胞毛細血管計數和視網膜電圖，我們證明LP-ACE2和IW都顯著改善視網膜結果。
目的我們在2型糖尿病模型db/db小鼠中採用策略增加血管緊張素轉換酶-2（ACE-2）依賴性或非依賴性的Trp吸收，並測試這些策略能否預防糖尿病視網膜病變（DR）的發展，這是糖尿病最常見的微血管併發症。 此外，我們還調查了有和無DR的人類體內的Trp代謝物水準。
設計通過灌胃給予保留腸道ACE2：鈉偶聯中性氨基酸轉運蛋白表達的基因工程細菌，實現了增強ACE-2依賴的Trp吸收。 通過灌胃給予經溶質載體家族15成員1吸收的Trp二肽（異亮氨酸-Trp; IW）實現了ACE-2非依賴的Trp吸收。 這兩種策略均作為預防（6個月治療）或干預（3個月治療）使用，最後進行腸道、代謝和視網膜研究，包括空間質譜（MS）。 測量了2型糖尿病（T2D）有DR（n=30）和無DR（n=40）個體以及健康對照（n=35）的血漿Trp代謝物和腸道通透性標誌物。
結果副乾酪乳桿菌-ACE2或IW治療預防了DR，糾正了菌群失調，富集了Trp代謝細菌，改善了腸道屏障完整性，增強了腸促胰島素分泌，並恢復了db/db小鼠的葡萄糖穩態。 空間MS在視網膜色素上皮層中確定了吲哚丙酸（IPA）是一種保護後部血視網膜屏障的代謝物。 患有DR的T2D個體表現出內毒素血症和腸道屏障破壞的血清標誌物升高，同時有益代謝物IPA水準降低和有毒代謝物吲哚硫酸鹽水準升高。
結論恢復Trp代謝或IPA的營養干預策略可作為DR的生物標誌物和治療方法。
引言
人類宿主與其微生物組密不可分，已經與其共同進化，導致將大約60%的人類代謝外包給微生物。 腸道提供了體內主要的微生物組，代表約1000種微生物物種。 腸道微生物組失調與一系列病理相關，如腦血管疾病、帕金森病、癌症、肥胖和糖尿病視網膜病變（DR）。
色氨酸（Trp）是一種不可或缺的膳食氨基酸，在調節腸道免疫系統、抑制炎症和維持微生物穩態方面發揮關鍵作用，但Trp吸收在糖尿病中減少。 Trp的代謝由多個信號通路協調，主要是犬尿氨酸、血清素和吲哚通路。 犬尿氨酸和血清素相關代謝物由宿主細胞生成，而吲哚代謝則由腸道微生物進行，代謝物隨後作用於宿主細胞。 大約85種微生物物種通過酶色氨酸酶將膳食Trp代謝為吲哚。
此前，我們發現上皮血管緊張素轉換酶2（ACE2）作為腸道上皮細胞轉運Trp的轉運蛋白鈉偶聯中性氨基酸轉運蛋白（B0AT1）的伴侶，並在腸道上皮的頂膜中形成穩定的異二聚體[（ACE2：B0AT1）₂]。 我們展示了在糖尿病小腸中，ACE2的表達與B0AT1的表達平行。 使用表達可溶性ACE2的基因工程副乾酪乳桿菌（LP-ACE2），我們展示了從微生物衍生的血管緊張素II生成血管緊張素1-7（Ang 1-7），並通過啟動MAS受體保留內源性ACE2：B0AT1表達。
在本研究中，我們證明瞭通過ACE2依賴或非依賴機制改善Trp吸收的策略，
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或直接補充有益的Trp代謝物如吲哚丙酸（IPA），可預防DR的發展，減輕糖尿病引起的菌群失調和腸道上皮屏障損傷，並通過增加腸促胰島素釋放改善代謝穩態。 據我們所知，我們首次表明有益代謝物IPA存在於視網膜色素上皮（RPE）中，這些細胞生成後部血視網膜屏障，並通過體外研究證實IPA直接增加關鍵核受體芳烴受體（AhR）和孕烷X受體（PXR）的表達，這些受體調節RPE細胞中的屏障功能。 在僅患有DR這一微血管併發症而沒有其他血管併發症的糖尿病個體佇列中，我們發現與年齡-性別匹配的糖尿病和非糖尿病對照相比，IPA水準較低，而有害代謝物吲哚硫酸鹽（IS）水準升高。 這些數據共同表明，失調的Trp代謝對DR的發展具有重大影響，因為IPA可能作為DR的生物標誌物，其補充可能對DR的治療管理有效。
主要研究結果
DR病理與腸道Trp吸收減少直接相關
研究評估了兩種獨立策略來測試Trp吸收在DR發病機制中的作用。 一種方法針對ACE2依賴機制，另一種針對ACE2非依賴通路。 對於ACE2依賴方法，我們給予LP-ACE2，此前已在1型糖尿病模型Akita小鼠中顯示可保留腸道上皮ACE2表達。 LP-ACE2通過口服灌胃給予，每週三次，持續6個月，從高血糖開始時開始。 正如預期，這種治療導致糖尿病腸道上皮中ACE2：B0AT1二聚體表達的保留，並且還增加了血漿中的ACE2水準。
視網膜功能評估顯示，db/db鹽水治療小鼠與野生型（WT）對照相比，光適應a波振幅顯著降低（41.958.23 vs 115.37.41;p=0.0005）。 LP-ACE2和IW治療均顯著恢復a波振幅（94.4915.16，p=0.0118和106.09.30，p=0.0052）。 在暗適應條件下，db/db鹽水小鼠的a波和b波振幅也顯著降低，而IW治療顯著改善了兩種振幅。
視網膜血管退化是DR的標誌，通過計算無細胞毛細血管數量進行量化。 如預期，db/db鹽水小鼠比WT對照表現出明顯更多的無細胞毛細血管（11.01.15 vs 4.800.66;p=0.0031）。 LP-ACE2和IW治療均顯著減少了無細胞毛細血管數量（6.51.19，p=0.0451;和6.251.25，p=0.0331）。 這些發現表明，通過ACE2依賴或非依賴機制增強Trp吸收可改善DR。
增強Trp吸收改善db/db小鼠的代謝和腸道功能
代謝終點評估顯示，IW治療導致體重減輕和血糖降低。 胰島素水準降低，胰島素敏感性和β細胞功能改善，血清腸促胰島素GLP-1和GIP水準升高。 這些發現表明LP-ACE2和IW治療增強糖尿病小鼠的葡萄糖穩態和胰島素反應性。
腸道微生物組分析顯示，db/db小鼠的α多樣性顯著降低（109.410.52）與WT對照（152.310.96;p=0.03）相比。 令人驚訝的是，LP-ACE2治療進一步降低了α多樣性，而IW二肽治療顯著增加了α多樣性（198.411.3;p=0.0001 vs 未經治療的db/db）。
在屬水準上，我們重點關注與Trp代謝、腸道屏障完整性、葡萄糖穩態和炎症級聯相關的細菌。 在db/db小鼠中，關鍵產生有益吲哚代謝物的Bacteroides和Bifidobacterium分別減少了87%和64%，而產生有毒代謝物吲哚硫酸的Barnesiella升高了113.5%。 兩種治療都恢復了Bacteroides，同時降低了Barnesiella豐度。
腸道形態學評估顯示，db/db小鼠的絨毛長度減少，但在兩種治療組中恢復到接近正常水準。 絨毛與隱窩比值在db/db小鼠中顯著較低（3.390.12 vs 4.990.30;p=0.03），並在治療后正常化。 Ki67免疫染色顯示，未經治療的db/db小鼠隱窩細胞增殖減少，而在LP-ACE2和IW治療組中增加。 這些發現表明上皮更新和吸收能力增強。
IPA作為關鍵代謝物保護視網膜功能
空間質譜分析證實RPE層中存在IPA，該層構成後部血視網膜屏障。 IPA是一種由微生物衍生的Trp代謝物，以其強大的抗氧化和抗炎特性而聞名。 雖然IPA在腸道中由共生細菌產生，但其生物學影響是系統性的，暗示其在腸道以外的遠端器官中的作用。
IPA治療顯著增加了腸道上皮標誌物ZO-1和p120-連環蛋白的表達。 同樣，腸道血管的內皮完整性也得到改善，表現為VE-鈣粘蛋白表達增加和PV1表達減少。 IPA、LP-ACE2或IW治療顯著增加了db/db小鼠中的GLP-1和GIP血漿濃度。 這些發現表明IPA類似於LP-ACE2和IW，可改善腸道屏障完整性和增強腸促胰島素分泌，可能有助於改善糖尿病中的葡萄糖穩態。
人類研究證實IPA與DR的關聯
在T2D中，血漿Trp水平顯著低於健康對照（19.860.71 vs 24.281.25;p=0.0012），而在DR患者中進一步降低（16.50.53;p=0.0063）。 吲哚水準在T2D（0.740.07 vs 0.380.03;p=0.0055）和T2D伴DR（0.790.08;p=0.0010）組中均顯著高於健康對照。
IPA水準在T2D（140.516.29;p<0.0001）中顯著降低，在T2D伴DR（80.048.32）中進一步減少，與健康個體（27232.25;p<0.0001）相比。 有害代謝物IS的水準在有和無DR的T2D患者中均顯著升高。
腸道屏障功能評估顯示，T2D個體的FABP2水準顯著高於健康對照（20.612.98 vs 6.860.93;p=0.0424），在DR患者中進一步增加（36.474.99;p=0.0134），表明DR中受損的L-Trp代謝與腸道屏障功能障礙之間存在聯繫。 肽聚糖夜色春藥網官網夜色春藥網線上網店夜色春藥熱銷商品推薦關於夜色春藥網夜色春藥網獨家資訊夜色春藥網半價購買夜色春藥網配送方式夜色春藥網全部商品夜色春藥網必買商品夜色春藥網LINE直購夜色春藥網折扣活動（PGN）和脂多糖結合蛋白（LBP）水準在T2D和T2D伴DR佇列中均顯著升高。 這些發現突顯了T2D中改變的Trp代謝與腸道屏障功能障礙之間的強關聯，IPA和FABP2可能成為DR存在的潛在預測生物標誌物。
討論與結論
本研究共同支援Trp代謝、腸道屏障完整性和DR發展之間的機制聯繫。 Trp吸收通過兩種不同的腸道途徑發生：ACE2依賴機制（ACE2：B0AT1）和ACE2非依賴機制（SLC15A1/PEPT1），這兩種機制在T2D啮齒動物模型中均受損。 值得注意的是，通過SLC15A1吸收的Ile-Trp二肽繞過了糖尿病中受損的ACE2：B0AT1途徑，並對腸道產生與使用LP-ACE2相當的保護作用，LP-ACE2是一種增強腸道RAS系統保護臂活性的基因工程益生菌。
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