GFHDT: 藥物與微生物相遇：具有治療意義的雙向對話

�雙向相互作用：口服藥物與腸道微生物組的治療意義

作者：Emmanuel Montassier教授

法國南特大學醫療中心急診科; 南特大學轉化移植與免疫學研究中心（Inserm UMR 1064），法國南特

腸道微生物組作為代謝器官，支援消化、免疫及穩態維持。 然而其與藥物的相互作用具有雙向性：藥物可破壞微生物平衡，而微生物亦能改變藥物活性。 這使得微生物組成為不良藥物反應（ADR）風險的重要但常被忽視的因素。 腸道微生物酶可將藥物轉化為更具毒性形式，增加組織暴露及有害效應。 越來越多的證據表明，微生物差異是藥物反應個體差異及不良反應的關鍵驅動因素。 將藥理微生物組學與遺傳學和臨床數據整合入風險評估，有助於預測藥物相關損傷易感性並指導個人化預防策略。

藥物誘導的菌群失調：抗生素及其他藥物

抗生素通過降低多樣性、改變組成及促進耐葯菌株破壞腸道微生物組（表1）。 Van Zyl等發現，特別是喹諾酮類和β-內醯胺類抗生素持�香港龍城大藥房全部商品�香港龍城大藥房必買商品�香港龍城中西大藥房�香港龍城藥房線上訂購�香港龍城暢銷商品�關於香港龍城大藥房�香港龍城大藥房獨家資訊�香港龍城大藥房折扣�香港龍城大藥房配送方式

�

續破壞多部位微生物群落，聯合用藥方案導致長期菌群失調及病原體負擔增加。 同樣，Maier等表明不同抗生素類別對腸道細菌有特異性影響，大環內酯類和四環素類導致專性厭氧菌持續減少，而阿莫西林和頭孢曲松等藥物使菌群向變形菌門轉移。 儘管存在個體差異，共同趨勢表現為：專性厭氧菌（如厚壁菌門）耗竭及兼性厭氧潛在致病微生物富集。

除抗生素外，許多非抗生素藥物包括質子泵抑製劑（PPI）、二甲雙胍、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、抗精神病藥和他汀類藥物也改變腸道微生物組（圖1，表2）。 藥物通過直接抗菌作用、pH值改變、膽汁酸調節、腸道蠕動變化及黏液分泌等多種機制影響腸道微生物組。

腸道微生物組修飾藥物代謝

腸道微生物組可生物轉化治療藥物，改變其活性、療效及毒性（圖2，表3）。 Zimmermann等通過篩選271種口服藥物與76種腸道細菌菌株，發現176種藥物被至少一種菌株代謝。 值得注意的是，多形擬桿菌和解脲擬桿菌代謝近100種藥物。 已鑒定40多種微生物酶，介導還原、水解、脫羧、脫烷基和脫甲基等廣泛反應。

Javdan等開發個人化平臺（MDM-Screen），利用供體體外微生物組評估微生物藥物代謝。 在575種藥物篩選中，13%被腸道微生物代謝，包括許多先前未被識別的相互作用。 此類轉化（如水解、還原和脫乙醯化）可啟動、滅活或增加藥物毒性。 研究還揭示顯著的個體差異，並確定與特定代謝途徑相關的關鍵微生物基因（如尿苷磷酸化酶、β-葡萄糖醛酸苷酶）。

某些藥物的療效可能更依賴於微生物組組成而非宿主遺傳因素。

臨床影響：邁向個性化醫療

微生物組-藥物相互作用具有重大臨床意義，腸道微生物組的個體差異可解釋藥物反應及副作用的變異性。 重要的是，不僅微生物組組成，其功能穩定性也影響治療結局。

在晚期黑色素瘤中，對抗PD-1療法反應良好的患者顯示出穩定的微生物功能，且CD8+ T細胞對源自毛螺菌科的模擬腫瘤抗原的細菌肽產生反應——凸顯微生物功能作為癌症免疫治療中潛在預後標誌物及治療輔助的價值。

這些見解強調需將人類和微生物基因組整合入藥理學評估。 在藥物研發中，計算機類比微生物組-藥物相互作用已成為關鍵。 Dodd和Cane提出詳細框架，結合體外系統（如菌株庫、糞便來源群落）、基因工具（功能增益/缺失檢測）和巨集基因組學，以識別參與藥物代謝的微生物基因。 無菌小鼠模型進一步有助於區分微生物與宿主對藥代動力學的影響。

隨著該領域發展，基於微生物組的處方正成為量身定製治療和減少不良反應的新策略。 未來，藥理微生物組學可根據微生物生物標誌物指導藥物選擇和劑量，實現真正個人化醫療。

個性化治療未來或需微生物組指紋圖譜。

保護與重建微生物組：治療新前沿

在藥物治療期間保護腸道微生物組是減少不良反應並維持療效的有前景策略。 儘管益生菌和益生元對藥物誘導的女士催情藥�延時噴霧劑�性用品周邊�治療性冷感�淫蕩春藥水�男士催情藥�男士助勃藥�男士持久藥�補腎壯陽藥�迷昏失憶型�陰莖增大丸

�

菌群失調顯示一定益處，但其效果存在差異。 針對特定藥物效應的定製益生菌，以及糞便微生物移植（FMT）——特別是對復發性艱難梭菌感染——提供更可靠的方案。

精準工具如微生物酶抑製劑（如針對伊立替康毒性的β-葡萄糖醛酸苷酶阻斷劑）、生物工程益生菌、微生物組保護型藥物設計及飲食干預正在研究中。 臨床試驗正探索定製化合生元以改善治療結局並最小化微生物組干擾。 後生元如丁酸鹽也因抗炎及腸道屏障支援作用被評估。

將微生物組靶向策略整合入藥理學，需藉助多組學、機器學習及系統微生物組建模等先進工具，以有效預測和管理微生物組-藥物相互作用。

操控腸道微生物組可提升治療成功率並減少併發症。