GFHDT: 小規模的大變革：針對肺部疾病的微生物組靶向療法
小規模的大變革：針對肺部疾病的微生物組靶向療法
10 Mar 2026 at 03:15am
靶向與個性化療法正在拓展至全新領域，其關注點不僅限於分子受體或免疫特徵，更聚焦於人體內複雜的微生物群落。 在歐洲呼吸學會（ERS）2025年大會的「熱點話題」環節中，研究人員展示了呼吸微生物組如何重塑我們對氣道疾病發病機制的理解，並開闢了新型治療途徑。 他們的報告從病原體精準靶向、早期生命微生物印記到慢性肺病中“有益細菌”的潛力，系統闡述了這一領域的發展脈絡。
噬菌體療法：精準清除病原體而不傷及無辜？
會議伊始，瑞士洛桑大學醫院的喬治亞米特羅普洛（Georgia Mitropoulou）聚焦精準抗菌治療的臨床緊迫性。 她重點分析了呼吸醫學中最棘手的案例之一：一名患有囊性纖維化（CF）且攜帶多重耐葯銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的兒童，已無常規抗菌藥物可用。
米特羅普洛闡述了噬菌體療法的原理與實際應用。 這種高度靶向療法利用天然感染細菌的病毒進行治療。 與廣譜抗生素不同，噬菌體宿主範圍狹窄，基本不會影響共生菌群，使其與個人化、保護微生物組的干預原則高度契合。
在該案例中，研究團隊在同情用藥條件下採用吸入式噬菌體療法，並聯合標準抗生素。 患者臨床狀況改善，痰液監測顯示噬菌體滴度初期上升。 但情況隨後變得複雜：經過多輪治療，患者體內抗噬菌體抗體（IgA、IgG和IgM）水平持續升高，與痰液中可回收噬菌體數量穩步下降相關。 最終，噬菌體被中和導致療效減弱。
基於此，米特羅普洛探討了噬菌體療法的核心挑戰：免疫識別。 儘管噬菌體可隨細菌共同進化，卻無法逃避宿主將其標記為外來物的免疫反應。 當前正湧現實驗框架來量化此風險，例如基於特定基因特徵的“噬菌體免疫原性風險指數”，未來或可説明臨床醫生選擇不易被中和的噬菌體。
她將臨床觀察置於更廣泛的證據基礎中：數百份病例報告顯示觀察性成功率較高（高達80%實現感染控制或根除），但隨機試驗結果更為溫和，這反映了發表偏倚及幾乎所有病例均聯合使用抗生素的情況。 值得注意的是，首項人類吸入式噬菌體療法隨機試驗（針對慢性CF相關銅綠假單胞菌的BioMIX BX004）已證實安全性、耐受性及初步微生物學信號，但療效結果尚待公佈。
米特羅普洛總結道：噬菌體療法作為個人化靶向抗菌干預手段前景廣闊，尤其適用於CF和支氣管擴張中的耐藥感染，但其實施需嚴格匹配噬菌體-宿主關係、考慮免疫因素的治療規劃，以及更紮實的臨床試驗數據。
早期生命印記與缺失微生物信號的修復
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荷蘭烏得勒支大學的奧拉夫佩爾迪克（Olaf Perdijk）將靶向治療概念從微生物本身延伸至其提供的分子信號替代。 其研究揭示了一個複雜悖論：當幼鼠接受早期生命抗生素治療后，微生物組組成最終恢復正常，但動物仍保持對過敏性氣道疾病的高易感性。 早期生命互動中的某些因素留下了持久易感性印記，即使微生物群落看似已恢復。
佩爾迪克的小鼠模型採用短期抗生素治療后通過共居實現微生物完全恢復，使團隊識別出關鍵缺失環節：上皮記憶。 經早期抗生素治療的小鼠氣道結構細胞在微生物恢復正常后，仍長期表現出化學因數釋放增加和炎症反應加劇。 單細胞測序顯示上皮亞群存在線粒體應激特徵和代謝通路改變，表明在表觀健康表面下存在組織“應激印記”。
非靶向代謝組學為這一印記提供了線索：接受早期抗生素治療的小鼠體內吲哚-3-丙酸（IPA）水準降低。 IPA是一種微生物衍生的色氨酸基抗氧化劑，具有強效清除活性氧的特性。 在早期抗生素治療視窗期補充IPA，可預防線粒體功能障礙、正常化上皮轉錄特徵，並保護小鼠免於發展為過度過敏性炎症。 有趣的是，成年期給予抗生素時，微生物失調和加劇的氣道炎症均未出現，表明存在一個狹窄的發育視窗期，期間微生物代謝物塑造上皮彈性。
佩爾迪克的研究將微生物代謝物（而不僅是微生物本身）定位為個人化治療靶點。 通過代謝物補充、工程益生菌或定義明確的微生物群落，未來或可矯正易導致哮喘和過敏性疾病的早期生命擾動。
慢性肺病中的有益細菌：保護“友軍”
第三位演講者、比利時安特衛普大學的奧蕾莉克拉貝（Aurlie Crabb）將討論延伸至慢性阻塞性肺病（COPD）、CF和支氣管擴張等慢性肺病領域，提出了核心問題：當病原體推動眾所周知的慢性氣道炎症惡性循環時，肺部微生物組的非致病成員能否發揮調節甚至保護作用？
慢性氣道疾病微生物組（如支氣管擴張）通常包含大量銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌等病原體。 但與其並存的另一半常被忽視的共生或機會性微生物。 過去十年間，多項研究報導了某些氣道細菌與較低炎症水準、更好肺功能或改善預後的關聯。 然而，研究異質性使穩健發現的評估困難重重。
為解決此問題，克拉貝團隊對慢性肺微生物組研究進行了系統綜述和薈萃分析，整合34項研究逾4000名參與者的數據（未發表數據）。 在涵蓋CF、COPD、哮喘和支氣管擴張的疾病中，六個菌屬 consistently 與較低炎症或更好臨床結局相關。 其中三個尤為突出：普雷沃菌屬（Prevotella）與較低細胞因數水準、降低的中性粒細胞彈性蛋白酶活性及更好肺功能相關; 羅氏菌屬（Rothia）與降低的炎症生物標誌物相關，並在實驗中顯示可抵抗病毒感染; 非致病性鏈球菌屬（Streptococcus）與較低炎症相關，並能通過代謝副產物抑制銅綠假單胞菌。
理解有益細菌的作用機制需要可信的體外系統來類比人類氣道組織的結構和行為。 利用包括旋轉壁式生物反應器在內的多種精密平臺（可產生高度分化的氣道組織），克拉貝團隊發現特定非致病菌如何發揮保護效應：普雷沃菌抑制上皮炎香港龍城中西大藥房香港龍城藥房線上訂購香港龍城暢銷商品關於香港龍城大藥房香港龍城大藥房獨家資訊香港龍城大藥房折扣香港龍城大藥房配送方式症反應並阻礙銅綠假單胞菌生物膜形成; 羅氏菌降低細胞因數產生，並通過減少病毒載量保護小鼠免於流感致死; 某些鏈球菌菌株通過乙酸生產抑制銅綠假單胞菌生長。 重要的是，這些效應具有菌株特異性：屬水平測序無法區分保護性菌株與中性甚至促炎菌株，這使微生物組數據解釋複雜化，並強化了需在菌株解析度進行精準干預的必要性。
克拉貝以CFMATTERS試驗為例說明此細微差異的重要性。 該試驗中，患者被隨機分配至標準銅綠假單胞菌靶向治療或強化方案（靶向銅綠假單胞菌及其次豐度菌屬，常包含普雷沃菌、羅氏菌、韋榮球菌和共生鏈球菌）。 強化方案在肺功能上未顯示益處，更令人擔憂的是，長期隨訪發現接受廣譜抗菌治療的患者急性加重更頻繁且生活品質更低。
儘管無法證明因果關係，但該模式與“消除共生菌株可能移除了防止病原體過度生長或炎症的生態緩衝”的可能性一致。 正如克拉貝總結：「讓我們不要殺死」友軍。 "
微生物組指導的精準醫學新時代
在這些報告中，一個概念性轉變逐漸顯現，重新定義了呼吸治療的靶點。 米特羅普洛強調了保護更廣泛微生物生態系統的精準病原體清除的前景; 佩爾迪克證明瞭微生物代謝物（而不僅是微生物本身）是塑造免疫發育和疾病易感性的關鍵信號; 克拉貝則主張認識並保護那些主動調節炎症和病原體行為的有益共生菌。
綜上，它們共同指向一個未來：呼吸醫學將肺部視為動態生態系統。 下一代個性化療法可能不僅涉及清除有害微生物，還包括培育保護性菌群、恢復缺失代謝物，並尊重支撐呼吸健康的生態平
噬菌體療法：精準清除病原體而不傷及無辜？
會議伊始，瑞士洛桑大學醫院的喬治亞米特羅普洛（Georgia Mitropoulou）聚焦精準抗菌治療的臨床緊迫性。 她重點分析了呼吸醫學中最棘手的案例之一：一名患有囊性纖維化（CF）且攜帶多重耐葯銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的兒童，已無常規抗菌藥物可用。
米特羅普洛闡述了噬菌體療法的原理與實際應用。 這種高度靶向療法利用天然感染細菌的病毒進行治療。 與廣譜抗生素不同，噬菌體宿主範圍狹窄，基本不會影響共生菌群，使其與個人化、保護微生物組的干預原則高度契合。
在該案例中，研究團隊在同情用藥條件下採用吸入式噬菌體療法，並聯合標準抗生素。 患者臨床狀況改善，痰液監測顯示噬菌體滴度初期上升。 但情況隨後變得複雜：經過多輪治療，患者體內抗噬菌體抗體（IgA、IgG和IgM）水平持續升高，與痰液中可回收噬菌體數量穩步下降相關。 最終，噬菌體被中和導致療效減弱。
基於此，米特羅普洛探討了噬菌體療法的核心挑戰：免疫識別。 儘管噬菌體可隨細菌共同進化，卻無法逃避宿主將其標記為外來物的免疫反應。 當前正湧現實驗框架來量化此風險，例如基於特定基因特徵的“噬菌體免疫原性風險指數”，未來或可説明臨床醫生選擇不易被中和的噬菌體。
她將臨床觀察置於更廣泛的證據基礎中：數百份病例報告顯示觀察性成功率較高（高達80%實現感染控制或根除），但隨機試驗結果更為溫和，這反映了發表偏倚及幾乎所有病例均聯合使用抗生素的情況。 值得注意的是，首項人類吸入式噬菌體療法隨機試驗（針對慢性CF相關銅綠假單胞菌的BioMIX BX004）已證實安全性、耐受性及初步微生物學信號，但療效結果尚待公佈。
米特羅普洛總結道：噬菌體療法作為個人化靶向抗菌干預手段前景廣闊，尤其適用於CF和支氣管擴張中的耐藥感染，但其實施需嚴格匹配噬菌體-宿主關係、考慮免疫因素的治療規劃，以及更紮實的臨床試驗數據。
早期生命印記與缺失微生物信號的修復
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荷蘭烏得勒支大學的奧拉夫佩爾迪克（Olaf Perdijk）將靶向治療概念從微生物本身延伸至其提供的分子信號替代。 其研究揭示了一個複雜悖論：當幼鼠接受早期生命抗生素治療后，微生物組組成最終恢復正常，但動物仍保持對過敏性氣道疾病的高易感性。 早期生命互動中的某些因素留下了持久易感性印記，即使微生物群落看似已恢復。
佩爾迪克的小鼠模型採用短期抗生素治療后通過共居實現微生物完全恢復，使團隊識別出關鍵缺失環節：上皮記憶。 經早期抗生素治療的小鼠氣道結構細胞在微生物恢復正常后，仍長期表現出化學因數釋放增加和炎症反應加劇。 單細胞測序顯示上皮亞群存在線粒體應激特徵和代謝通路改變，表明在表觀健康表面下存在組織“應激印記”。
非靶向代謝組學為這一印記提供了線索：接受早期抗生素治療的小鼠體內吲哚-3-丙酸（IPA）水準降低。 IPA是一種微生物衍生的色氨酸基抗氧化劑，具有強效清除活性氧的特性。 在早期抗生素治療視窗期補充IPA，可預防線粒體功能障礙、正常化上皮轉錄特徵，並保護小鼠免於發展為過度過敏性炎症。 有趣的是，成年期給予抗生素時，微生物失調和加劇的氣道炎症均未出現，表明存在一個狹窄的發育視窗期，期間微生物代謝物塑造上皮彈性。
佩爾迪克的研究將微生物代謝物（而不僅是微生物本身）定位為個人化治療靶點。 通過代謝物補充、工程益生菌或定義明確的微生物群落，未來或可矯正易導致哮喘和過敏性疾病的早期生命擾動。
慢性肺病中的有益細菌：保護“友軍”
第三位演講者、比利時安特衛普大學的奧蕾莉克拉貝（Aurlie Crabb）將討論延伸至慢性阻塞性肺病（COPD）、CF和支氣管擴張等慢性肺病領域，提出了核心問題：當病原體推動眾所周知的慢性氣道炎症惡性循環時，肺部微生物組的非致病成員能否發揮調節甚至保護作用？
慢性氣道疾病微生物組（如支氣管擴張）通常包含大量銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌等病原體。 但與其並存的另一半常被忽視的共生或機會性微生物。 過去十年間，多項研究報導了某些氣道細菌與較低炎症水準、更好肺功能或改善預後的關聯。 然而，研究異質性使穩健發現的評估困難重重。
為解決此問題，克拉貝團隊對慢性肺微生物組研究進行了系統綜述和薈萃分析，整合34項研究逾4000名參與者的數據（未發表數據）。 在涵蓋CF、COPD、哮喘和支氣管擴張的疾病中，六個菌屬 consistently 與較低炎症或更好臨床結局相關。 其中三個尤為突出：普雷沃菌屬（Prevotella）與較低細胞因數水準、降低的中性粒細胞彈性蛋白酶活性及更好肺功能相關; 羅氏菌屬（Rothia）與降低的炎症生物標誌物相關，並在實驗中顯示可抵抗病毒感染; 非致病性鏈球菌屬（Streptococcus）與較低炎症相關，並能通過代謝副產物抑制銅綠假單胞菌。
理解有益細菌的作用機制需要可信的體外系統來類比人類氣道組織的結構和行為。 利用包括旋轉壁式生物反應器在內的多種精密平臺（可產生高度分化的氣道組織），克拉貝團隊發現特定非致病菌如何發揮保護效應：普雷沃菌抑制上皮炎香港龍城中西大藥房香港龍城藥房線上訂購香港龍城暢銷商品關於香港龍城大藥房香港龍城大藥房獨家資訊香港龍城大藥房折扣香港龍城大藥房配送方式症反應並阻礙銅綠假單胞菌生物膜形成; 羅氏菌降低細胞因數產生，並通過減少病毒載量保護小鼠免於流感致死; 某些鏈球菌菌株通過乙酸生產抑制銅綠假單胞菌生長。 重要的是，這些效應具有菌株特異性：屬水平測序無法區分保護性菌株與中性甚至促炎菌株，這使微生物組數據解釋複雜化，並強化了需在菌株解析度進行精準干預的必要性。
克拉貝以CFMATTERS試驗為例說明此細微差異的重要性。 該試驗中，患者被隨機分配至標準銅綠假單胞菌靶向治療或強化方案（靶向銅綠假單胞菌及其次豐度菌屬，常包含普雷沃菌、羅氏菌、韋榮球菌和共生鏈球菌）。 強化方案在肺功能上未顯示益處，更令人擔憂的是，長期隨訪發現接受廣譜抗菌治療的患者急性加重更頻繁且生活品質更低。
儘管無法證明因果關係，但該模式與“消除共生菌株可能移除了防止病原體過度生長或炎症的生態緩衝”的可能性一致。 正如克拉貝總結：「讓我們不要殺死」友軍。 "
微生物組指導的精準醫學新時代
在這些報告中，一個概念性轉變逐漸顯現，重新定義了呼吸治療的靶點。 米特羅普洛強調了保護更廣泛微生物生態系統的精準病原體清除的前景; 佩爾迪克證明瞭微生物代謝物（而不僅是微生物本身）是塑造免疫發育和疾病易感性的關鍵信號; 克拉貝則主張認識並保護那些主動調節炎症和病原體行為的有益共生菌。
綜上，它們共同指向一個未來：呼吸醫學將肺部視為動態生態系統。 下一代個性化療法可能不僅涉及清除有害微生物，還包括培育保護性菌群、恢復缺失代謝物，並尊重支撐呼吸健康的生態平
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