GFHDT: 大腦釋放隱藏激酶以增強疼痛感知與學習能力

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摘要

新研究揭示，神經元釋放一種鮮為人知的細胞外激酶VLK來加強突觸連接，填補了神經系統在學習和疼痛過程中如何適應的關鍵環節。 這種激酶在細胞外對EphB受體進行磷酸化，從而招募NMDA受體並放大突觸信號傳導。

缺乏VLK的小鼠在受傷后表現出降低的疼痛過敏性，而添加VLK則增強了小鼠和人類神經元中依賴NMDA的活動。 這些發現修正了關於激酶活性發生位置的長期假設，並指向一種在不干擾大腦核心信號系統的情況下調節可塑性的新策略。

關鍵事實

• 細胞外激酶作用：VLK在突觸間隙中發揮作用，對突觸后受體進行磷酸化，促進NMDA受體聚集。


• 識別出的疼痛機制：移除VLK可防止損傷引起的疼痛過敏性，揭示了鎮痛藥的一個新分子靶點。


• 廣泛的神經科學意義：VLK驅動的突觸調節可能影響多個腦區域中的學習、記憶和可塑性。

德克薩斯大學達拉斯分校高級疼痛研究中心（CAPS）的研究人員及其同事在神經系統連接增強的關鍵機制方面取得了一項基礎性發現。

該研究的共同通訊作者、行為與腦科學學院神經科學Ashbel Smith教授、CAPS主任Ted Price博士表示，這些發現對於更好地理解學習和記憶以及疼痛所涉及的基本生化機制具有直接意義。 該研究於11月20日發表在《科學》雜誌上。

Price博士表示：「這項研究觸及了突觸可塑性如何工作的核心——神經元之間的連接如何演變。 它對神經科學具有非常廣泛的影響。 "

這項基於小鼠和人體組織研究的發現圍繞磷酸化展開，這是一種生物化學過程，其中一種稱為激酶的酶通過向另一種蛋白質添加磷酸分子來修改其功能。 這一過程被認為是細胞內功能的基礎，如代謝、結構過程和亞細胞信號傳導。高自慰用品�西地那非助勃�印度卡瑪雙效片�印度第五代威爾鋼�艾力達助勃延時�印度雙效樂威莊�威爾剛viagra�樂威莊�白鐕雙效片�秘密罪惡春藥�午夜失憶水�天使的淚藍寶石�

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然而，細胞外磷酸化（發生在細胞外）的作用一直不太明確，特別是在突觸（神經細胞之間的空間）中。 突觸正是突觸前神經元釋放神經遞質、肽和蛋白質，然後與突觸后神經元上的受體結合、啟動和調節的位置。

這種資訊傳遞構成了神經元可塑性的基礎，這一過程可以增強或減弱參與學習、記憶和疼痛的神經細胞之間連接的強度。

研究人員重點關注了神經元分泌的磷酸化激酶在調節突觸信號傳導中可能扮演的角色。

Price博士表示：「細胞外磷酸化通過ectokinases（在細胞外分泌的激酶）發生。 這一現象已知存在近150年，但在神經系統中幾乎沒有任何相關研究。 "

“在這項研究中，我們發現突觸間隙本身的激酶在突觸可塑性中起著重要作用。 這些結果改變了我們教科書級別的突觸工作理解。 "

研究人員知道通過ectokinases的磷酸化與疼痛有關，但不知道是哪種特定激酶負責。

最近研究表明，一種稱為脊椎動物孤獨激酶（vertebrate lonesome kinase， VLK）的ectokinase在血小板功能和骨骼發育中發揮作用。 由Price博士和杜蘭大學腦研究所所長、杜蘭大學細胞和分子生物學教授Matthew Dalva博士領導的團隊的新研究顯示，VLK也是介導損傷引起疼痛的神經元之間關鍵相互作用所必需的。

他們發現，作為損傷的結果，突觸前神經元分泌VLK，然後對突觸后神經細胞膜上突出的B型ephrin受體2（EphB2）的細胞外側進行磷酸化。

這一獨特過程吸引了N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體蛋白，然後它們與EphB2受體在膜上聚集。 NMDA受體通過調節神經元的電位來增強突觸連接，在學習和記憶形成中起著關鍵作用。

該研究的共同第一作者Hajira Elahi表示：「突觸處NMDA受體濃度的增加允許高水平的神經元激活，導致更大的突觸後電位——這是突觸可塑性的基本機制。 她大部分工作是作為其論文的一部分完成的。

研究人員發現，經過基因工程改造、在參與疼痛的感覺神經元中缺乏VLK的小鼠在手術后不會產生急性疼痛過敏。 相反，向正常小鼠施用VLK會誘導強烈的疼痛過敏，這種過敏由NMDA受體啟動介導。

Elahi表示：「補充小鼠研究，我們發現人類感覺神經元也表達並分泌VLK，並且VLK在人體組織中也誘導EphB2和NMDA受體相互作用。 這真正突顯了我們工作的轉化影響——VLK的ectokinase作用在人類突觸信號傳導中可能也很重要。 "

Price博士表示：「我們基於與Dalva實驗室的長期合作在10年前啟動了這個專案，最初在德克薩斯大學達拉斯分校合成激酶。 我們花了數年時間才開始測試VLK。 "

“當我們測試時，很明顯VLK是磷酸化EphB1和EphB2受體的激酶，並且VLK活性足以引起NMDA受體聚集。”

該論文的共同通訊作者Dalva表示：「神經元釋放蛋白激酶來修改突觸功能的發現具有廣泛的重要性，並暗示了許多新的和意想不到的靶點。 "

“我們的工作是協作科學的一個很好的例子。 沒有參與的不同團隊的共用專業知識，這個專案和我們的發現是不可能的。 "

儘管NMDA受體長期以來一直是潛在的止痛藥物靶點，但直接調節它們的方法往往伴隨著副作用。

Price博士表示：“NMDA受體涉及神經系統如何工作的幾乎每個方面。 "

“我們的發現表明瞭一種通過靶向VLK來操縱NMDA受體的新方法，可能不會產生巨大副作用。 在來自大腦的皮層神經元中，VLK似乎以活動依賴的方式釋放。 正因為如此，我們可以設想一個在神經系統內具有許多影響的模型。 "

他表示，潛在的止痛治療方法可能包括在脊柱中注射阻斷VLK，儘管需要更多研究來確定突觸VLK機制在神經系統中的廣泛程度。

Price博士表示：「我們最興奮的是發現激酶在突觸內起作用，而不僅僅在神經元內部。 這是對我們理解調節突觸可塑性相關受體的基本機制的巨大更新。 "

「我認為我們只是觸及了表面。 證明突觸間隙內的激酶活性對突觸工作方式的重要性將對我們思考突觸可塑性的方式產生重大影響。 "

該論文的德克薩斯大學達拉斯分校附屬作者包括神經科學研究科學家Moeno Kume、Ishwarya Sankaranarayanan和Stephanie Shiers; 認知與神經科學博士生Lucy He和Khadijah Mazhar; 以及Juliet Mwirigi、Jessica Loucks和Rohita Arjarapu。

其他作者來自杜蘭大學、德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心、德克薩斯大學MD安德森癌症中心、休斯頓大學Tilman J. Fertitta家族醫學院、普林斯頓大學、威斯康星大學麥迪森分校、紐約大學格羅斯曼醫學院和托馬斯傑斐遜大學。

資金來源

本研究得到了美國國家神經疾病和中風研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke春藥�女性外用春藥�女性春藥�口服增大丸�男性春藥�助眠安眠藥�陰莖增大變長�外摸陰莖增大�安定助眠藥�男性延時噴劑�男性助勃延時�女性催情春藥�陰莖增大丸�迷幻催情藥�歐耶春藥網

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�， R01NS111976， R01NS115441， U19NS130608）、美國國家藥物濫用研究所（National Institute on Drug Abuse， R01DA022727）和美國國家研究資源中心（National Center for Research Resources， S10RR027990）的資助，這些都是美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）的組成部分。

關鍵問題解答

問：新發現的激酶如何影響突觸可塑性？

答：�它磷酸化細胞外受體，觸發NMDA受體聚集並加強神經連接。

問：這一發現為何對疼痛和學習很重要？

答：�激酶驅動的機制在損傷后增強突觸信號傳導，為記憶形成和疼痛過敏提供了見解。

問：靶向這種激酶能否帶來新療法？

答：�是的——阻斷VLK可以減少病理性疼痛，同時避免與直接調節NMDA受體相關的副作用。