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斯坦福大學新型細胞療法治癒小鼠1型糖尿病
29 Dec 2025 at 11:19pm
供體-受體混合免疫系統可能是治癒1型糖尿病和其他自身免疫疾病的關鍵。 斯坦福醫學院科學家報告稱，給小鼠同時移植來自免疫學不匹配供體的造血幹細胞和胰腺胰島細胞，能夠完全預防或徹底逆轉1型糖尿病。 在這種疾病中，人體自身的免疫防禦系統錯誤地攻擊並破壞胰腺中產生胰島素的胰島細胞。
所有接受移植的小鼠均未出現移植物抗宿主病（一種由捐獻的造血幹細胞產生的免疫系統攻擊受體健康組織的疾病），且動物原有免疫系統對胰島細胞的破壞也停止了。 在接受移植后，在為期六個月的研究期間，小鼠不再需要任何免疫抑製藥物或胰島素。
“將這些發現應用於人類的可能性非常令人興奮，”斯坦福大學KM Mulberry教授、發育生物學、老年醫學、內分泌學和代謝學教授Seung K. Kim醫學博士表示。 “我們研究中的關鍵步驟——使動物體內形成包含供體和受體細胞的混合免疫系統——已經在臨床上用於其他疾病治療。 我們相信，這種方法將徹底改變1型糖尿病患者或其他自身免疫疾病患者的治療方式，也將為需要實體器官移植的患者帶來變革。 "
金（Kim）教授還擔任斯坦福糖尿病研究中心和北加州突破T1D卓越中心的主任，他是這項研究的高級作者，該研究已於11月18日在線發表在《臨床研究雜誌》上。 研究生兼醫學生Preksha Bhagchandani是該研究的主要作者。
基於早期幹細胞和胰島研究
新成果擴展了Kim及其合作者在2022年進行的一項研究。 在早期研究中，研究人員首先使用毒素破壞小鼠胰腺中產生胰島素的細胞，從而誘發糖尿病。 然後，他們採用溫和的移植前準備，包括使用靶向免疫系統的抗體和低劑量輻射，隨後移植來自無關供體的造血幹細胞和胰島細胞，以恢復血糖控制。
在最新研究中，研究團隊著手解決一個更困難的挑戰：預防或治癒由自身免疫引起的糖尿病，在這種情況下，免疫系統會自發地攻擊並殺死身體自身的胰島細胞。 在人類中，這種形式的疾病被稱為1型糖尿病。 與誘導性糖尿病模型不同（在該模型中，主要目標是阻止受體免疫系統排斥供體胰島細胞），新模型中的移植胰島同時面臨兩個問題。 它們被識別為外來組織，同時又被已經準備好攻擊任何來源胰島細胞的免疫系統所針對。
“就像人類1型糖尿病一樣，這些小鼠發生的糖尿病是由免疫系統自發攻擊胰腺胰島中產生胰島素的β細胞引起的，”Kim表示。 “我們不僅需要替換已失去的胰島，還需要重置受體的免疫系統以防止胰島細胞持續被破壞。 創建混合免疫系統同時實現了這兩個目標。 "
不幸的是，導致這些小鼠發生自身免疫性糖尿病的相同生物學特性也使它們更難安全地準備進行造血幹細胞移植。
簡單的藥物調整實現全面糖尿病防護
研究團隊找到了一個相對直接的解決方法。 該研究的主要作者Preksha Bhagchandani和博士後研究員、研究合著者Stephan Ramos博士在2022年確定的移植前治療方案中添加了一種常用於治療自身免疫疾病的藥物。 採用這種調整后的方案，隨後進行造血幹細胞移植，19隻小鼠全部形成了由供體和受體細胞組成的混合免疫系統，且均未發展為1型糖尿病。 在另一組患有長期1型糖尿病的動物中，9隻小鼠在接受造血幹細胞和胰島細胞聯合移植后全部被治癒。
由於在小鼠中使用的抗體、藥物和低劑量輻射已經是造血幹細胞移植標準臨床實踐的一部分，研究人員認為將這一策略推進到1型糖尿病患者的臨床試驗是一個現實的下一步。
從腎臟耐受到糖尿病的混合免疫
這項新工作建立在已故的免疫學和風濕病學教授Samuel Strober醫學博士及其同事（包括醫學教授、研究合著者Judith Shizuru醫學博士）領導的研究基礎上。 Strober、Shizuru和其他斯坦福研究人員曾表明，來自部分免疫學匹配的人類供體的骨髓移植可以在受體中創建混合免疫系統，並允許長期接受同一供體的腎臟女士催情藥延時噴霧劑性用品周邊治療性冷感淫蕩春藥水男士催情藥男士助勃藥男士持久藥補腎壯陽藥迷昏失憶型陰莖增大丸
移植。 在一些患者中，他們發現移植器官的腎功能在數十年內保持穩定，無需持續使用藥物來防止排斥反應。
造血幹細胞移植已用於治療血液和免疫系統的癌症，包括白血病和淋巴瘤。 然而，在癌症治療中，這些程式通常需要高劑量的化療和輻射來消除原有的血液和免疫系統，這往往會導致嚴重的副作用。 Shizuru及其同事設計了一種更安全、強度更低的方法，為1型糖尿病等非癌症疾病患者準備進行供體造血幹細胞移植，僅將骨髓活性降低到足以讓供體造血幹細胞定居並生長的程度。
“基於我們和他人多年的大量基礎研究，我們知道造血幹細胞移植也可能對廣泛的自身免疫疾病有益，”Shizuru表示。 “挑戰在於設計一種更溫和的預處理過程，將風險降低到患者願意接受治療的程度，尤其是對於那些自身免疫缺陷可能不會立即危及生命的患者。”
“現在我們知道，捐獻的造血幹細胞會重新教育受體動物的免疫系統，不僅接受捐獻的胰島，而且不會攻擊其健康組織，包括胰島，”Kim表示。 “反過來，捐獻的造血幹細胞及其產生的免疫系統學會不攻擊受體的組織，從而可以避免移植物抗宿主病。”
1型糖尿病治療的未來障礙
儘管小鼠研究結果令人鼓舞，但在這一策略能廣泛用於治療1型糖尿病之前，仍存在重大障礙。 目前胰島只能從已故捐贈者處獲得，且造血幹細胞必須來自與胰島相同的個體。 此外，尚不確定通常從單一捐贈者處獲得的胰島細胞數量是否總是足以逆轉已建立的1型糖尿病。
科學家們正在探索克服這些限制的方法。 可能的解決方案包括在實驗室中從多能人類幹細胞生產大量胰島細胞，或開發説明移植的供體胰島在移植後存活更久並更有效發揮功能的方法。
除糖尿病外，Kim、Shizuru及其合作者認為，他們開發的溫和預處理策略可能為類風濕關節炎和狼瘡等其他自身免疫疾病以及鐮狀細胞貧血等非癌症血液疾病的幹細胞移植打開大門（對於這些疾病，當前的造血幹細胞移植方法仍然很激進），也可能用於涉及不匹配實體器官的移植。香港龍城大藥房全部商品香港龍城大藥房必買商品香港龍城中西大藥房香港龍城藥房線上訂購香港龍城暢銷商品關於香港龍城大藥房香港龍城大藥房獨家資訊香港龍城大藥房折扣香港龍城大藥房配送方式
“安全重置免疫系統以允許持久器官替代的能力可能會迅速帶來重大醫學進步，”Kim表示。
該研究由美國國立衛生研究院（資助號T32 GM736543、R01 DK107507、R01 DK108817、U01 DK123743、P30 DK116074和LAUNCH 1TL1DK139565-0）、突破T1D北加州卓越中心、斯坦福Bio-X、里德家族、H.L. 斯奈德基金會和埃爾瑟信託、 斯坦福大學VPUE研究獎學金以及斯坦福糖尿病研究中心資助。
所有接受移植的小鼠均未出現移植物抗宿主病（一種由捐獻的造血幹細胞產生的免疫系統攻擊受體健康組織的疾病），且動物原有免疫系統對胰島細胞的破壞也停止了。 在接受移植后，在為期六個月的研究期間，小鼠不再需要任何免疫抑製藥物或胰島素。
“將這些發現應用於人類的可能性非常令人興奮，”斯坦福大學KM Mulberry教授、發育生物學、老年醫學、內分泌學和代謝學教授Seung K. Kim醫學博士表示。 “我們研究中的關鍵步驟——使動物體內形成包含供體和受體細胞的混合免疫系統——已經在臨床上用於其他疾病治療。 我們相信，這種方法將徹底改變1型糖尿病患者或其他自身免疫疾病患者的治療方式，也將為需要實體器官移植的患者帶來變革。 "
金（Kim）教授還擔任斯坦福糖尿病研究中心和北加州突破T1D卓越中心的主任，他是這項研究的高級作者，該研究已於11月18日在線發表在《臨床研究雜誌》上。 研究生兼醫學生Preksha Bhagchandani是該研究的主要作者。
基於早期幹細胞和胰島研究
新成果擴展了Kim及其合作者在2022年進行的一項研究。 在早期研究中，研究人員首先使用毒素破壞小鼠胰腺中產生胰島素的細胞，從而誘發糖尿病。 然後，他們採用溫和的移植前準備，包括使用靶向免疫系統的抗體和低劑量輻射，隨後移植來自無關供體的造血幹細胞和胰島細胞，以恢復血糖控制。
在最新研究中，研究團隊著手解決一個更困難的挑戰：預防或治癒由自身免疫引起的糖尿病，在這種情況下，免疫系統會自發地攻擊並殺死身體自身的胰島細胞。 在人類中，這種形式的疾病被稱為1型糖尿病。 與誘導性糖尿病模型不同（在該模型中，主要目標是阻止受體免疫系統排斥供體胰島細胞），新模型中的移植胰島同時面臨兩個問題。 它們被識別為外來組織，同時又被已經準備好攻擊任何來源胰島細胞的免疫系統所針對。
“就像人類1型糖尿病一樣，這些小鼠發生的糖尿病是由免疫系統自發攻擊胰腺胰島中產生胰島素的β細胞引起的，”Kim表示。 “我們不僅需要替換已失去的胰島，還需要重置受體的免疫系統以防止胰島細胞持續被破壞。 創建混合免疫系統同時實現了這兩個目標。 "
不幸的是，導致這些小鼠發生自身免疫性糖尿病的相同生物學特性也使它們更難安全地準備進行造血幹細胞移植。
簡單的藥物調整實現全面糖尿病防護
研究團隊找到了一個相對直接的解決方法。 該研究的主要作者Preksha Bhagchandani和博士後研究員、研究合著者Stephan Ramos博士在2022年確定的移植前治療方案中添加了一種常用於治療自身免疫疾病的藥物。 採用這種調整后的方案，隨後進行造血幹細胞移植，19隻小鼠全部形成了由供體和受體細胞組成的混合免疫系統，且均未發展為1型糖尿病。 在另一組患有長期1型糖尿病的動物中，9隻小鼠在接受造血幹細胞和胰島細胞聯合移植后全部被治癒。
由於在小鼠中使用的抗體、藥物和低劑量輻射已經是造血幹細胞移植標準臨床實踐的一部分，研究人員認為將這一策略推進到1型糖尿病患者的臨床試驗是一個現實的下一步。
從腎臟耐受到糖尿病的混合免疫
這項新工作建立在已故的免疫學和風濕病學教授Samuel Strober醫學博士及其同事（包括醫學教授、研究合著者Judith Shizuru醫學博士）領導的研究基礎上。 Strober、Shizuru和其他斯坦福研究人員曾表明，來自部分免疫學匹配的人類供體的骨髓移植可以在受體中創建混合免疫系統，並允許長期接受同一供體的腎臟女士催情藥延時噴霧劑性用品周邊治療性冷感淫蕩春藥水男士催情藥男士助勃藥男士持久藥補腎壯陽藥迷昏失憶型陰莖增大丸
移植。 在一些患者中，他們發現移植器官的腎功能在數十年內保持穩定，無需持續使用藥物來防止排斥反應。
造血幹細胞移植已用於治療血液和免疫系統的癌症，包括白血病和淋巴瘤。 然而，在癌症治療中，這些程式通常需要高劑量的化療和輻射來消除原有的血液和免疫系統，這往往會導致嚴重的副作用。 Shizuru及其同事設計了一種更安全、強度更低的方法，為1型糖尿病等非癌症疾病患者準備進行供體造血幹細胞移植，僅將骨髓活性降低到足以讓供體造血幹細胞定居並生長的程度。
“基於我們和他人多年的大量基礎研究，我們知道造血幹細胞移植也可能對廣泛的自身免疫疾病有益，”Shizuru表示。 “挑戰在於設計一種更溫和的預處理過程，將風險降低到患者願意接受治療的程度，尤其是對於那些自身免疫缺陷可能不會立即危及生命的患者。”
“現在我們知道，捐獻的造血幹細胞會重新教育受體動物的免疫系統，不僅接受捐獻的胰島，而且不會攻擊其健康組織，包括胰島，”Kim表示。 “反過來，捐獻的造血幹細胞及其產生的免疫系統學會不攻擊受體的組織，從而可以避免移植物抗宿主病。”
1型糖尿病治療的未來障礙
儘管小鼠研究結果令人鼓舞，但在這一策略能廣泛用於治療1型糖尿病之前，仍存在重大障礙。 目前胰島只能從已故捐贈者處獲得，且造血幹細胞必須來自與胰島相同的個體。 此外，尚不確定通常從單一捐贈者處獲得的胰島細胞數量是否總是足以逆轉已建立的1型糖尿病。
科學家們正在探索克服這些限制的方法。 可能的解決方案包括在實驗室中從多能人類幹細胞生產大量胰島細胞，或開發説明移植的供體胰島在移植後存活更久並更有效發揮功能的方法。
除糖尿病外，Kim、Shizuru及其合作者認為，他們開發的溫和預處理策略可能為類風濕關節炎和狼瘡等其他自身免疫疾病以及鐮狀細胞貧血等非癌症血液疾病的幹細胞移植打開大門（對於這些疾病，當前的造血幹細胞移植方法仍然很激進），也可能用於涉及不匹配實體器官的移植。香港龍城大藥房全部商品香港龍城大藥房必買商品香港龍城中西大藥房香港龍城藥房線上訂購香港龍城暢銷商品關於香港龍城大藥房香港龍城大藥房獨家資訊香港龍城大藥房折扣香港龍城大藥房配送方式
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該研究由美國國立衛生研究院（資助號T32 GM736543、R01 DK107507、R01 DK108817、U01 DK123743、P30 DK116074和LAUNCH 1TL1DK139565-0）、突破T1D北加州卓越中心、斯坦福Bio-X、里德家族、H.L. 斯奈德基金會和埃爾瑟信託、 斯坦福大學VPUE研究獎學金以及斯坦福糖尿病研究中心資助。
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