zxcvb: 科學家通過恢復溶酶體功能逆轉血液幹細胞衰老

科學家通過恢復溶酶體功能逆轉血液幹細胞衰老

西奈山醫療系統 2025年11月24日

西奈山伊坎醫學院的研究人員發現了如何通過糾正幹細胞溶酶體缺陷來逆轉小鼠血液形成幹細胞的衰老過程。 這項發表在《細胞幹細胞》（Cell Stem Cell）雜誌上的突破性研究指出，溶酶體過度啟動和功能障礙是幹細胞衰老的關鍵驅動因素，並表明恢復溶酶體

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緩慢降解功能可以重振衰老幹細胞並增強其再生能力。

溶酶體是專門的結構，作為細胞的回收系統，分解蛋白質、核酸、碳水化合物和脂質。 溶酶體積累並降解廢物，最終將其回收用於生物合成過程。 溶酶體還可以儲存營養物質，在需要時釋放。 溶酶體被認為是調節細胞代謝的關鍵，包括分解代謝（將複雜分子分解為簡單分子）和合成代謝（從簡單分子構建複雜分子）。

該研究由通訊作者、西奈山伊坎醫學院細胞、發育和再生生物學教授、布萊克家族幹細胞研究所成員Saghi Ghaffari醫學博士、哲學博士領導，重點關注造血幹細胞（HSCs）。 這些是骨髓中罕見的長壽細胞，負責生成所有血液和免疫細胞。

隨著人們年齡增長，這些細胞變得有缺陷，失去更新和修復血液系統的能力，降低了身體對抗感染的能力，這在老年人中尤為明顯。 另一個例子是一種稱為克隆性造血（clonal hematopoiesis）的狀況; 這種無癥狀狀況被認為是一種前惡性狀態，會增加患血液癌症和其他炎症性疾病的風險。 其患病率隨年齡顯著增加。

根據美國癌症協會的數據，高齡和吸

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煙是與患任何癌症的相對和絕對五年風險相關的兩個最重要的風險因素。 根據美國國家癌症研究所最近的監測、流行病學和最終結果報告，癌症診斷的中位年齡為67歲。

Ghaffari博士的團隊發現，衰老的造血幹細胞中的溶酶體變得過度酸化、耗竭、受損和異常啟動，破壞了細胞的代謝和表觀遺傳穩定性。 通過使用單細胞轉錄組學和嚴格的功能測定，研究人員發現，使用特定的液泡ATP酶抑製劑抑制這種過度啟動可以恢復溶酶體完整性和血液形成幹細胞功能。

衰老的幹細胞重新開始表現得年輕健康。 衰老的幹細胞恢復了其再生潛力和移植能力，能夠產生更多健康的幹細胞和免疫細胞平衡的血液; 它們更新了新陳代謝和線粒體功能，改善了表觀基因組，減少了炎症，並停止發送可能在體內造成損害的“炎症”信號。


我們的研究表明，血液幹細胞的衰老並非不可逆轉的命運。 衰老的血液幹細胞有能力恢復到年輕狀態; 它們可以反彈。 通過減緩溶酶體速度並降低其酸度，幹細胞變得更健康，能夠更有效地製造新的平衡血液細胞和新的幹細胞。 通過靶向溶酶體過度活躍，我們能夠將衰老的幹細胞重置為更年輕、更健康的狀態，提高其再生血液和免疫細胞的能力。



Saghi Ghaffari醫學博士、哲學博士，西奈山伊坎醫學院細胞、發育和再生生物學教授


值得注意的是，使用溶酶體抑製劑對衰老幹細胞進行體外（ex vivo）治療（即從體內取出細胞，在實驗室中進行修飾，然後返回體內）使其體內（in vivo）造血能力提高了八倍以上，證明糾正溶酶體功能障礙可以恢復再生潛力。

這種恢復還通過改善線粒體DNA的溶酶體處理並減少cGAS-STING免疫信號通路的啟動，抑制了有害的炎症和干擾素驅動的通路，研究人員發現cGAS-STING是幹細胞炎症和衰老的關鍵驅動因素。

這一發現為預防或逆轉與年齡相關的血液疾病以及提高老年患者幹細胞移植成功率或其基因治療前的準備條件開闢了新的治療途徑。

Ghaffari博士補充道：「溶酶體功能障礙成為幹細胞衰老的中心驅動因素。 靶向這一通路可能有一天有助於維持老年人健康的血液和免疫系統，改善其用於移植的幹細胞，並降低與年齡相關的血液疾病風險，甚至可能對整體衰老產生影響。 "

Ghaffari博士的團隊目前正在探索衰老幹細胞中溶酶體功能障礙如何可能導致白血病幹細胞的形成，這可能將正常的幹細胞衰老與癌症發展聯繫起來。

該研究是在巴黎的Imagine研究所、巴黎西岱大學INSERM UMR 1163的Micka�l M�nager博士及其團隊合作下進行的。 研究得到了美國國立衛生研究院、紐約州幹細胞科學、法國國家健康與醫學研究院（INERM）和法國國家研究署的資助。